Фармакокинетика и распределение дапсона в лейкоцитах после однократного и многократного введения

Дапсон (диаминодифенилсульфон, ДДС) был синтезирован Эмилем Фроммом и Якобом Виттманном во Фрайбурге (Германия) в 1908 году. В 1937 году противовоспалительная активность дапсона была обнаружена при экспериментально индуцированных инфекциях у мышей. С 1941 года дапсон (как Промин®) с большим успехом используется в терапии лепры. Дапсон является основой лечения лепры, являясь одним из компонентов схемы приема нескольких препаратов, рекомендованной Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).

В 1950 году Эстевес и Брандао подтвердили эффективность препарата у пациентов с герпетиформным дерматитом Дюринга. Sneddon и Wilkinson в Англии сообщили о ремиссии, вызванной дапсоном у пациента с подкорковым пустулезом. Об эффективности дапсона при лечении вульгарной пузырчатки впервые сообщили Winkelmann и Roth в 1960 году.

После приема внутрь дапсон практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта с биодоступностью более 86 %. Максимальные концентрации в сыворотке от 0,63 до 4,82 мг/л достигаются в течение 2-8 часов после однократного приема от 50 до 300 мг. В равновесном состоянии концентрация в сыворотке колеблется между 3,26 мг/л и 1,95 мг/л при длительном лечении дапсоном в дозе 100 мг один раз в день (s.i.d.).

Дапсон распределяется по всем органам, проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, обнаруживается в грудном молоке.

Около 20 % дапсона выводится в неизмененном виде с мочой, 70–85 % — в виде водорастворимых метаболитов, а также небольшое количество — с калом.

Дапсон почти полностью метаболизируется в печени и в активированных полиморфных нейтрофилах (PMN) и/или мононуклеарных клетках. Основным путем метаболизма в печени является N-ацетилирование полиморфной N-ацетилтрансферазой 2 (NAT2) и N-окисление ферментами цитохрома P-450 (CYP). Основными метаболитами являются моноацетил-дапсон (MADDS) и дапсон-гидроксиламин (DDS-NOH). Дапсон подвергается энтерогепатической циркуляции.

MADDS также подвергается значительному деацетилированию. Постоянное равновесие между ацетилированием и деацетилированием достигается в течение нескольких часов после перорального приема либо дапсона, либо MADDS. Коэффициент ацетилирования сильно различается у разных людей и составляет от 0,1 до 2,0. Эти отношения показывают бимодальный характер распределения.

Ацетилирование не является этапом, определяющим скорость полного выведения дапсона. Количество MADDS, выделяемого с мочой, очень низкое, поскольку перед экскрецией с мочой он в значительной степени деацетилируется до дапсона. Между медленными ацетиляторами (СА) и быстрыми ацетиляторами (РА) нет различий ни в концентрациях дапсона в сыворотке, ни в каких-либо фармакокинетических параметрах дапсона. Кроме того, терапевтический ответ одинаков для обоих фенотипов ацетиляторов.

Однако экскреция как MADDS, так и его конъюгированных производных выше при РА. Следовательно, дапсон можно использовать для определения фенотипа NAT2, даже если эти метаболиты составляют лишь очень небольшую часть дозы.

MADDS сильно связывается с белками плазмы (> 98%), примерно в 20-25 раз прочнее, чем дапсон. Предположительно, небольшая доля несвязанного MADDS и его сильное связывание с белками плазмы являются причинами его низкой доступности в эритроцитах (соотношение эритроциты/плазма = 0,33). Плотное связывание с белками также является причиной низкой скорости клубочковой фильтрации метаболита; поэтому период полувыведения MADDS составляет примерно 20-25 часов, как и у дапсона.

Микросомальное N-гидроксилирование является вторым основным путем метаболизма дапсона, который, по-видимому, связан с гематологическими побочными эффектами препарата. Однако данные об экскреции свободного и конъюгированного DDS-NOH в литературе сильно разнятся. Отсутствует надежная информация об экскреции гидроксилированных соединений MADDS.

С точки зрения эффективности и безопасности дапсона наиболее важным является образование DDS-NOH, которое также происходит при воспаленных поражениях кожи, опосредованное активированными ПЯН. Таким образом, с годами дапсон стал препаратом первой линии при лечении герпетиформного дерматита Дюринга, синдрома Снеддона-Уилкинсона и других буллезных аутоиммунных дерматозов. Совсем недавно было обнаружено, что образование DDS-NOH в основном находится под контролем CYP2C9 in vitro. (Лит.) Из-за известных полиморфизмов гена CYP2C9 (около 4–6 % являются слабыми метаболизаторами, ПМ) эффективность препарата при буллезных аутоиммунных дерматозах может зависеть от метаболического статуса пациентов.

Исследователи предполагают, что у субъектов, которые являются медленными ацетиляторами NAT2 (SA), но экстенсивными метаболизаторами CYP2C9 (EM), могут образовываться значительно более высокие уровни активного метаболита DDS-NOH, чем у быстрых ацетиляторов NAT2 (RA), являющихся PM CYP2C9 (PM). .