Farmacocinética e Distribuição da Dapsona em Leucócitos Após Administração de Dose Única e Dose Múltipla

A dapsona (diamino difenil sulfona, DDS) foi sintetizada por Emil Fromm e Jakob Wittmann em Freiburg (Alemanha) em 1908. Em 1937, a potência antiinflamatória da dapsona foi descoberta em infecções induzidas experimentalmente em camundongos. Desde 1941, a dapsona (como Promin®) é usada com grande sucesso na terapia da lepra. A dapsona é um dos pilares do tratamento da hanseníase, sendo um dos componentes do esquema multidrogas recomendado pela Organização Mundial da Saúde (OMS).

Em 1950, Esteves e Brandão confirmaram a eficácia da droga em pacientes com dermatite herpetiforme de Duhring. Sneddon e Wilkinson, na Inglaterra, relataram uma remissão causada por dapsona em um paciente com pustulose subcórnea. A eficácia da dapsona no tratamento do pênfigo vulgar foi inicialmente relatada por Winkelmann e Roth em 1960.

Após administração oral, a dapsona é quase totalmente absorvida pelo trato gastrointestinal com biodisponibilidade superior a 86%. As concentrações séricas máximas entre 0,63 e 4,82 mg/l são atingidas dentro de 2-8 horas após doses únicas entre 50 mg e 300 mg. No estado estacionário, a concentração sérica flutua entre 3,26 mg/l e 1,95 mg/l em tratamento crônico com 100 mg de dapsona uma vez ao dia (s.i.d.).

A dapsona é distribuída para todos os órgãos, atravessa a barreira hematoencefálica e a placenta e é detectada no leite materno.

Cerca de 20% da dapsona é excretada inalterada na urina, 70-85% como metabólitos solúveis em água, além de uma pequena quantidade nas fezes.

A dapsona é quase completamente metabolizada no fígado e em neutrófilos polimórficos ativados (PMN) e/ou células mononucleares. A principal via metabólica no fígado é a N-acetilação pela polimórfica N-acetiltransferase 2 (NAT2) e a N-oxidação pelas enzimas do citocromo P-450 (CYP). Os principais metabólitos são monoacetil-dapsona (MADDS) e dapsona hidroxilamina (DDS-NOH). A dapsona sofre circulação entero-hepática.

MADDS é submetido também a desacetilação significativa. Um equilíbrio constante entre acetilação e desacetilação é alcançado dentro de algumas horas após a administração oral de dapsona ou MADDS. A razão de acetilação apresenta grande variação interindividual, variando de 0,1 a 2,0. Essas razões mostram um padrão de distribuição bimodal.

A acetilação não é a etapa determinante da taxa na eliminação total da dapsona. A quantidade de MADDS excretada na urina é muito baixa porque é amplamente desacetilada em dapsona antes da excreção na urina. Entre os acetiladores lentos (SA) e os acetiladores rápidos (RA), não existem diferenças nem nas concentrações séricas de dapsona nem em quaisquer parâmetros farmacocinéticos da dapsona. Além disso, a resposta terapêutica é a mesma em ambos os fenótipos acetiladores.

No entanto, a excreção de MADDS e seus derivados conjugados é maior na AR. Portanto, a dapsona pode ser usada para determinação do fenótipo NAT2, mesmo que esses metabólitos representem apenas uma fração muito pequena da dose.

O MADDS liga-se fortemente às proteínas plasmáticas (> 98%), cerca de 20-25 vezes mais fortemente do que a dapsona. Presumivelmente, a pequena fração de MADDS não ligado e sua forte ligação às proteínas plasmáticas são razões para sua baixa disponibilidade em eritrócitos (relação eritrócitos/plasma = 0,33). A forte ligação às proteínas também é a razão por trás da baixa taxa de filtração glomerular do metabólito; portanto, a meia-vida para MADDS é de aproximadamente 20-25 horas, semelhante à dapsona.

A N-hidroxilação microssomal é a segunda maior via metabólica da dapsona e parece estar associada a efeitos colaterais hematológicos da droga. No entanto, os dados sobre a excreção de DDS-NOH livre e conjugado variam amplamente na literatura. Nenhuma informação confiável está disponível sobre a excreção de compostos MADDS hidroxilados.

Em termos de eficácia e segurança da dapsona, o mais importante é a geração de DDS-NOH, que também ocorre em lesões inflamadas da pele mediadas por PMN ativados. Assim, ao longo dos anos, a dapsona tornou-se uma droga de primeira linha no tratamento da dermatite herpetiforme de Duhring, síndrome de Sneddon-Wilkinson e outras dermatoses autoimunes bolhosas. Mais recentemente, descobriu-se que a formação de DDS-NOH está principalmente sob controle de CYP2C9 in vitro.(Lit.) Devido aos polimorfismos conhecidos do gene CYP2C9 (cerca de 4-6% são metabolizadores fracos, PM), a eficácia do medicamento em dermatoses autoimunes bolhosas pode depender do estado metabolizador dos pacientes.

Os investigadores levantam a hipótese de que indivíduos que são acetiladores lentos de NAT2 (SA), mas metabolizadores extensos de CYP2C9 (EM), podem formar níveis significativamente mais altos do metabólito ativo DDS-NOH do que acetiladores rápidos de NAT2 (RA), sendo PM de CYP2C9 (PM) .