A dapson farmakokinetikája és eloszlása a leukocitákban egyszeri és többszöri adagolás után
A dapson (DDS) farmakokinetikája és eloszlása leukocitákban egyszeri és többszöri adagolás után CYP2C9 és NAT2 genotípusú egészséges alanyokban, valamint autoimmun bullous dermatosisban szenvedő betegeknél
A tanulmány céljai a következők
- a farmakokinetika, a vér leukocitákban való megoszlása, az anyagcsere és a methemoglobinémia értékelése 100 mg dapson egyszeri és ismételt adagolása után CYP2C9 és NAT2 genotípusú egészséges alanyokban
- a szérum szintjének, a vér leukocitákban való eloszlásának és a methemoglobinémiának értékelése ismételt dózisú dapson-kezelés után autoimmun bullosus dermatózisban szenvedő betegek egyidejű glükokortikoid-kezelése előtt és után
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A dapsont (diamino-difenil-szulfon, DDS) Emil Fromm és Jakob Wittmann szintetizálta Freiburgban (Németország) 1908-ban. 1937-ben fedezték fel a dapson gyulladáscsökkentő hatását egerekben kísérletileg kiváltott fertőzésekben. 1941 óta a dapsont (Promin® néven) nagy sikerrel alkalmazzák a lepra terápiájában. A dapsone a lepra kezelésének alappillére, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által javasolt több gyógyszeres kezelési rend egyik összetevője.
1950-ben Esteves és Brandão megerősítette a gyógyszer hatásosságát a dermatitis herpetiformis Duhringben szenvedő betegeknél. Sneddon és Wilkinson Angliában a dapson által okozott remisszióról számolt be egy subcornealis pustulosisban szenvedő betegnél. A dapson hatékonyságáról a pemphigus vulgaris kezelésében először Winkelmann és Roth számolt be 1960-ban.
Szájon át történő alkalmazás után a dapson szinte teljesen felszívódik a gyomor-bél traktusból, biohasznosulása több mint 86%. A 0,63 és 4,82 mg/l közötti maximális szérumkoncentráció 50 mg és 300 mg közötti egyszeri adagok beadása után 2-8 órán belül alakul ki. Egyensúlyi állapotban a szérumkoncentráció 3,26 mg/l és 1,95 mg/l között ingadozik, napi egyszeri 100 mg dapsonnal (s.i.d.) végzett krónikus kezeléssel.
A dapsone minden szervben eloszlik, átjut a vér-agy gáton és a placentán, és kimutatható az anyatejben.
A dapson körülbelül 20%-a változatlan formában választódik ki a vizelettel, 70-85%-a vízben oldódó metabolitok formájában, valamint kis mennyiségben a széklettel.
A dapson szinte teljesen metabolizálódik a májban és az aktivált polimorf neutrofilekben (PMN) és/vagy mononukleáris sejtekben. A májban a fő metabolikus út a polimorf N-acetil-transzferáz 2 (NAT2) N-acetilezése és a citokróm P-450 (CYP) enzimek általi N-oxidáció. A fő metabolitok a monoacetil-dapson (MADDS) és a dapson-hidroxil-amin (DDS-NOH). A Dapsone enterohepatikus keringésen megy keresztül.
A MADDS jelentős dezacetilezésnek van kitéve. Az acetilezés és a dezacetilezés közötti állandó egyensúly a dapson vagy a MADDS orális beadása után néhány órán belül kialakul. Az acetilezési arány egyedek közötti nagy eltérést mutat, 0,1 és 2,0 között. Ezek az arányok bimodális eloszlási mintát mutatnak.
Az acetilezés nem a sebesség meghatározó lépése a dapson teljes eliminációjában. A vizelettel ürülő MADDS mennyisége nagyon alacsony, mivel nagyrészt dapsonná dezacetilálódik, mielőtt kiválasztódik a vizelettel. A lassú acetilátorok (SA) és a gyors acetilátorok (RA) között nincs különbség sem a dapson szérumkoncentrációiban, sem a dapson farmakokinetikai paramétereiben. Ezenkívül a terápiás válasz mindkét acetilátor fenotípusban azonos.
Mindazonáltal, mind a MADDS, mind a konjugált származékai kiválasztása magasabb RA-ban. Ezért a dapson felhasználható a NAT2 fenotípus meghatározására, még akkor is, ha ezek a metabolitok a dózisnak csak nagyon kis részét teszik ki.
A MADDS erősen kötődik a plazmafehérjékhez (>98%), körülbelül 20-25-ször erősebben, mint a dapson. Feltehetően a nem kötött MADDS kis hányada és erős kötődése a plazmafehérjékhez az oka annak, hogy az eritrocitákban elérhető alacsony (eritrocita/plazma arány = 0,33). A szoros fehérjekötés az oka a metabolit alacsony glomeruláris filtrációs sebességének is; ezért a MADDS felezési ideje körülbelül 20-25 óra, hasonlóan a dapsonehoz.
A mikroszómális N-hidroxiláció a dapson második fő metabolikus útja, amely a gyógyszer hematológiai mellékhatásaihoz kapcsolódik. A szabad és konjugált DDS-NOH kiválasztására vonatkozó adatok azonban széles skálán mozognak az irodalomban. A hidroxilezett MADDS-vegyületek kiválasztásáról nem áll rendelkezésre megbízható információ.
A dapson hatékonysága és biztonságossága szempontjából a legfontosabb a DDS-NOH képződése, amely az aktivált PMN által közvetített gyulladt bőrelváltozásokban is előfordul. Így az évek során a dapson első vonalbeli gyógyszerré vált a dermatitis herpetiformis Duhring, a Sneddon-Wilkinson-szindróma és további bullosus autoimmun dermatózisok kezelésében. Legutóbb azt találták, hogy a DDS-NOH képződését főként a CYP2C9 szabályozza in vitro (Irod.) Az ismert CYP2C9 génpolimorfizmusok miatt (körülbelül 4-6%-uk gyenge metabolizáló, PM) a gyógyszer hatékonysága bullosus autoimmun dermatózisokban a betegek metabolizáló státuszától függhet.
A kutatók azt feltételezik, hogy az alanyok, akik lassan acetilálják a NAT2-t (SA), de nagymértékben metabolizálják a CYP2C9-et (EM), szignifikánsan magasabb szintet képezhetnek a DDS-NOH aktív metabolitból, mint a NAT2 (RA) gyors acetilátorai, amelyek a CYP2C9 (PM) PM-je. .
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Mecklenburg-Vorpommern
-
Greifswald, Mecklenburg-Vorpommern, Németország, 17487
- Department of Clinical Pharmacology, Ernst-Moritz-Arndt-University Greifswald
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- 18-45 év
- lehetőleg hímek (a nőstények szerepelnek, ha nincs elég hím, amely megfelel a felvételi kritériumoknak)
- kaukázusi
- testtömeg: > 19 kg/m² és < 27 kg/m²
- jó egészségi állapot, amelyet a klinikai vizsgálat, EKG és laboratóriumi vizsgálat eredményei igazolnak, és amelyekről a klinikai vizsgáló úgy ítéli meg, hogy klinikailag jelentős mértékben nem különbözik a normál állapottól
- önkéntes által adott írásos beleegyezés, miután részletes tájékoztatást kaptak a klinikai vizsgálat természetéről, kockázatairól és terjedelméről, valamint a gyógyszer várható kívánatos és káros hatásairól
Kizárási kritériumok:
- az orvosi vizsgálat vagy laboratóriumi szűrés eredményei, amelyekről a klinikai vizsgáló úgy ítéli meg, hogy klinikailag jelentős mértékben eltérnek a normál állapottól
- női alanyok, akik nem hajlandók rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazni, ami olyan fogamzásgátló módszereket jelent, amelyek alacsony, évi 1%-nál kisebb sikertelenségi rátával rendelkeznek a teljes vizsgálat során, amint azt a Megjegyzés a magatartási nem klinikai biztonsági vizsgálatokhoz útmutatóban leírták. Humán Klinikai Vizsgálatok Gyógyszergyártáshoz (CPMP/ICH/286/95, módosítások). Ezek a módszerek közé tartoznak az implantátumok, injekciók, kombinált orális fogamzásgátlók, egyes IUD-k, szexuális absztinencia vagy vazectomizált partner.
- szív- vagy hematológiai betegségekben és/vagy kóros leletekben szenvedő alanyok, amelyek befolyásolhatják a dapson biztonságosságát, farmakodinámiás hatását és/vagy farmakokinetikáját
- olyan betegeknél, akiknél fennálló gyomor-bélrendszeri betegségek és/vagy olyan kóros leletek vannak, amelyek befolyásolhatják a dapson biztonságosságát, farmakodinámiás hatását és/vagy farmakokinetikáját
- akut vagy krónikus szervi betegségekben szenvedő alanyok, amelyek befolyásolhatják a gyógyszer felszívódását, metabolizmusát vagy a dapson és metabolitjainak kiválasztását
- ortosztatikus szabályozási zavarra, ájulásra vagy eszméletvesztésre hajlamos személyek
- a vizsgálati készítményre és adjuvánsaira ismerten allergiás reakciókat kiváltó alanyok
- glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiánya
- HBsAG-, HIV- és/vagy gyógyszer-pozitív alanyok
- olyan személyek, akiknek kórtörténetében pszichiátriai rendellenességek (depresszió, egyéb pszichotikus rendellenességek) szerepeltek
- epilepsziás betegek anamnézisében
- gravitáció
- szoptató anyák, szoptatás
- 20 g/nap feletti alkoholfogyasztás
- speciális vagy egységes táplálkozási szokások, pl. vegetáriánusok vagy kalóriaszegény étrend
- grapefruit tartalmú élelmiszerek vagy italok, valamint mákot tartalmazó termékek fogyasztása (nem megengedett) 14 nappal az első gyógyszeradagolás előtt (és) a vizsgálat utolsó vérvételéig
- nem gyakori testmozgást végző alanyok (versenyző sportolók), túlzott fizikai aktivitást egy héttel a vizsgálat előtt
- túlzott dohányzás (több mint 10 cigaretta vagy azzal egyenértékű naponta)
- kevesebb mint 14 nappal az utolsó akut betegség után
- kevesebb, mint 14 nappal az utolsó szisztémás vagy helyi gyógyszer beadása után, vagy kevesebb, mint 10 felezési ideje a megfelelő gyógyszereknek
- véradás az elmúlt 3 hónapban
- blokkolási idő egy másik vizsgálati termékekkel végzett klinikai vizsgálat miatt
- olyan alanyok, akikről feltételezik, hogy nem követik az utasításokat
- olyan alanyok, akik nem képesek megérteni az írásbeli és szóbeli utasításokat, különös tekintettel azokra a kockázatokra és kellemetlenségekre, amelyeknek ki vannak téve a vizsgálatban való részvételük következtében
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Alapvető tudomány
- Kiosztás: Nem véletlenszerű
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Aktív összehasonlító: Kezelés A
100 mg dapson egyszeri adagolása; vér-, vizelet- és székletminta vétele; mintavétel a leukocita gyűjtéshez és mintavétel további biztonsági elemzésekhez (Met-Hb)
|
Két Dapson-Fatol 50 mg Tabletten (= 100 mg dapson) tabletta beadása és vérvétel (előtte és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36) , 48, 72 és 96 órával az egyszeri adag beadása után), vizelet (0-24 óra, 24-48 óra, 48-72 óra, 72-96 óra, 96-120 óra) és széklet (az 1-5. kezelési napon) )
mintavétel a leukocita gyűjtéshez: -1., 1., 14. és 15. vizsgálati nap
mintavétel az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az egyszeri adag beadása előtt, és 0,5, 1, 1,5 , 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az utolsó ismételt dózis beadása és a további biztonsági elemzésekhez szükséges mintavétel (Met-Hb) után: 10. vizsgálati nap , 12, 14 és hematológia a 12. vizsgálati napon
|
|
Aktív összehasonlító: Kezelés B
100 mg dapson többszöri adagolása s.i.d. 7 napig; vér-, vizelet- és székletminta vétele; mintavétel a leukocita gyűjtéshez és mintavétel további biztonsági elemzésekhez (Met-Hb)
|
mintavétel a leukocita gyűjtéshez: -1., 1., 14. és 15. vizsgálati nap
mintavétel az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az egyszeri adag beadása előtt, és 0,5, 1, 1,5 , 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az utolsó ismételt dózis beadása és a további biztonsági elemzésekhez szükséges mintavétel (Met-Hb) után: 10. vizsgálati nap , 12, 14 és hematológia a 12. vizsgálati napon
Két tabletta beadása Dapson-Fatol 50 mg Tabletten (= 100 mg dapson) s.i.d. 7 napig, és vérmintavétel (0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az utolsó ismételt adagolás után ), vizelet (utolsó kezelési nap 0-24 óra) és széklet (12-15. kezelési napon)
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A görbe alatti terület (AUC) a dapsone (DDS) és az MA-DDS esetében
Időkeret: az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 és 24 órával az utolsó ismételt adag beadása után
|
AUC0-∞ egyszeri adagolás esetén és AUC0-24h többszöri adagolás esetén
|
az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 és 24 órával az utolsó ismételt adag beadása után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
maximális szérumkoncentráció (Cmax) a dapson (DDS) és az MA-DDS esetében
Időkeret: az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 és 24 órával az utolsó ismételt adag beadása után
|
az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 és 24 órával az utolsó ismételt adag beadása után
|
|
minimális szérumkoncentráció (Cmin) a dapsone (DDS) és az MA-DDS esetében
Időkeret: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 és 24 órával az utolsó ismételt dózis beadása előtt, a 15. vizsgálati napon
|
0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 és 24 órával az utolsó ismételt dózis beadása előtt, a 15. vizsgálati napon
|
|
csúcs ingadozás (PTF) a dapsone (DDS) és az MA-DDS esetében
Időkeret: 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 és 24 órával az utolsó ismételt dózis beadása előtt, a 15. vizsgálati napon
|
0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 és 24 órával az utolsó ismételt dózis beadása előtt, a 15. vizsgálati napon
|
|
a maximális szérumkoncentráció (Tmax) időpontja a dapson (DDS) és az MA-DDS esetében
Időkeret: az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 és 24 órával az utolsó ismételt adag beadása után
|
az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 és 24 órával az utolsó ismételt adag beadása után
|
|
terminális felezési idő (T1/2) a dapsone (DDS) és az MA-DDS számára
Időkeret: az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az utolsó ismételt adagolás után
|
az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72 és 96 órával az utolsó ismételt adagolás után
|
|
vese clearance (CLR) a dapson (DDS) és MA-DDS esetében
Időkeret: az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96 és 120 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96 és 120 órával az utolsó ismételt adagolás után
|
az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96 és 120 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96 és 120 órával az utolsó ismételt adagolás után
|
|
a dapson (DDS) metabolikus clearance-e (CLM)
Időkeret: az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96 és 120 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96 és 120 órával az utolsó ismételt adagolás után
|
az egyszeri adag beadása előtt és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96 és 120 órával az egyszeri adag beadása előtt, valamint 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96 és 120 órával az utolsó ismételt adagolás után
|
|
a nemkívánatos események aránya
Időkeret: a résztvevőket a kórházi tartózkodás időtartama alatt (3 hét) és az utolsó vizsgálati gyógyszeres kezelés után legfeljebb 2 hétig követik, átlagosan 5 hétig
|
a résztvevőket a kórházi tartózkodás időtartama alatt (3 hét) és az utolsó vizsgálati gyógyszeres kezelés után legfeljebb 2 hétig követik, átlagosan 5 hétig
|
|
Met-Hb
Időkeret: előtte és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96 az 1. és 14. vizsgálati napon, és még egyszer a 10. és 12. vizsgálati napon
|
előtte és 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36, 48, 72, 96 az 1. és 14. vizsgálati napon, és még egyszer a 10. és 12. vizsgálati napon
|
|
leukociták
Időkeret: tanulási nap 12
|
tanulási nap 12
|
|
eritrociták
Időkeret: tanulási nap 12
|
tanulási nap 12
|
|
hemoglobin
Időkeret: tanulási nap 12
|
tanulási nap 12
|
|
hematokrit
Időkeret: tanulási nap 12
|
tanulási nap 12
|
|
vérlemezkék
Időkeret: tanulási nap 12
|
tanulási nap 12
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Immunrendszeri betegségek
- Autoimmun betegség
- Hematológiai betegségek
- Bőrbetegségek
- Bőrbetegségek, vesiculobullosus
- Methemoglobinémia
- Lineáris IgA bullous dermatosis
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Fertőzésgátló szerek
- Enzim gátlók
- Antibakteriális szerek
- Leprosztatikus szerek
- Antiprotozoális szerek
- Parazitaellenes szerek
- Maláriaellenes szerek
- Folsav antagonisták
- Dapsone
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- Dapson - 2010
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .