Pharmakokinetik und Verteilung von Dapson in Leukozyten nach Einzeldosis- und Mehrfachdosis-Verabreichung

Dapson (Diaminodiphenylsulfon, DDS) wurde 1908 von Emil Fromm und Jakob Wittmann in Freiburg (Deutschland) synthetisiert. 1937 wurde die entzündungshemmende Wirkung von Dapson bei experimentell induzierten Infektionen bei Mäusen entdeckt. Seit 1941 wird Dapson (als Promin®) mit großem Erfolg in der Therapie der Lepra eingesetzt. Dapson ist eine Hauptstütze in der Behandlung von Lepra, da es eine der Komponenten des von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) empfohlenen Multidrug-Regimes ist.

1950 bestätigten Esteves und Brandão die Wirksamkeit des Medikaments bei Patienten mit Dermatitis herpetiformis Duhring. Sneddon und Wilkinson in England berichteten über eine durch Dapson verursachte Remission bei einem Patienten mit subkornealer Pustulose. Die Wirksamkeit von Dapson bei der Behandlung von Pemphigus vulgaris wurde erstmals 1960 von Winkelmann und Roth beschrieben.

Nach oraler Gabe wird Dapson mit einer Bioverfügbarkeit von über 86 % nahezu vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Serumkonzentrationen zwischen 0,63 und 4,82 mg/l werden innerhalb von 2-8 Stunden nach Einzeldosen zwischen 50 mg und 300 mg erreicht. Im Steady State schwanken die Serumkonzentrationen zwischen 3,26 mg/l und 1,95 mg/l bei chronischer Behandlung mit 100 mg Dapson einmal täglich (s.i.d.).

Dapson wird in alle Organe verteilt, passiert die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta und wird in der Muttermilch nachgewiesen.

Etwa 20 % von Dapson werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden, 70-85 % als wasserlösliche Metaboliten zusätzlich zu einer geringen Menge mit dem Kot.

Dapson wird nahezu vollständig in der Leber und in aktivierten polymorphen Neutrophilen (PMN) und/oder mononukleären Zellen metabolisiert. Der Hauptstoffwechselweg in der Leber ist die N-Acetylierung durch die polymorphe N-Acetyltransferase 2 (NAT2) und die N-Oxidation durch Cytochrom P-450 (CYP)-Enzyme. Hauptmetaboliten sind Monoacetyl-Dapson (MADDS) und Dapson-Hydroxylamin (DDS-NOH). Dapson unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf.

MADDS wird auch einer signifikanten Deacetylierung unterzogen. Ein konstantes Gleichgewicht zwischen Acetylierung und Deacetylierung wird innerhalb weniger Stunden nach der oralen Verabreichung von entweder Dapson oder MADDS erreicht. Das Acetylierungsverhältnis zeigt eine große interindividuelle Variation, die von 0,1 bis 2,0 reicht. Diese Verhältnisse zeigen ein bimodales Verteilungsmuster.

Die Acetylierung ist nicht der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Gesamteliminierung von Dapson. Die im Urin ausgeschiedene MADDS-Menge ist sehr gering, da es vor der Ausscheidung in den Urin weitgehend zu Dapson deacetyliert wird. Zwischen langsamen Acetylierern (SA) und schnellen Acetylierern (RA) gibt es weder Unterschiede in den Serumkonzentrationen von Dapson noch irgendwelche pharmakokinetischen Parameter von Dapson. Auch das therapeutische Ansprechen ist bei beiden Acetylierer-Phänotypen gleich.

Die Ausscheidung von MADDS und seinen konjugierten Derivaten ist jedoch bei RA höher. Daher kann Dapson zur Bestimmung des NAT2-Phänotyps verwendet werden, obwohl diese Metaboliten nur einen sehr kleinen Bruchteil der Dosis ausmachen.

MADDS wird stark an Plasmaproteine ​​gebunden (> 98 %), etwa 20-25 mal stärker als Dapson. Vermutlich sind der geringe Anteil an ungebundenem MADDS und seine starke Bindung an Plasmaproteine ​​Gründe für seine geringe Verfügbarkeit in Erythrozyten (Erythrozyten/Plasma-Verhältnis = 0,33). Eine enge Proteinbindung ist auch der Grund für die niedrige glomeruläre Filtrationsrate des Metaboliten; daher beträgt die Halbwertszeit für MADDS etwa 20-25 Stunden, ähnlich wie bei Dapson.

Die mikrosomale N-Hydroxylierung ist der zweite Hauptstoffwechselweg von Dapson, der mit hämatologischen Nebenwirkungen des Arzneimittels in Zusammenhang zu stehen scheint. Die Angaben zur Ausscheidung von freiem und konjugiertem DDS-NOH sind in der Literatur jedoch sehr unterschiedlich. Zur Ausscheidung von hydroxylierten MADDS-Verbindungen liegen keine verlässlichen Informationen vor.

Im Hinblick auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Dapson ist die Bildung von DDS-NOH am wichtigsten, das auch in entzündeten Läsionen der Haut auftritt, vermittelt durch aktiviertes PMN. So wurde Dapson im Laufe der Jahre zu einem Medikament der ersten Wahl in der Behandlung von Dermatitis herpetiformis Duhring, Sneddon-Wilkinson-Syndrom und weiteren bullösen Autoimmundermatosen. Zuletzt wurde festgestellt, dass die Bildung von DDS-NOH in-vitro hauptsächlich von CYP2C9 kontrolliert wird. (Lit.) Aufgrund der bekannten CYP2C9-Genpolymorphismen (etwa 4-6 % sind schlechte Metabolisierer, PM) kann die Wirksamkeit des Arzneimittels bei bullösen Autoimmundermatosen vom Metabolisiererstatus der Patienten abhängig sein.

Die Forscher vermuten, dass Probanden, die langsame Acetylierer von NAT2 (SA), aber schnelle Metabolisierer von CYP2C9 (EM) sind, möglicherweise signifikant höhere Konzentrationen des aktiven Metaboliten DDS-NOH bilden als schnelle Acetylierer von NAT2 (RA), die PM von CYP2C9 (PM) sind. .