Farmakokinetik och distribution av Dapson i leukocyter efter administrering av engångsdos och multipeldos

Dapson (diaminodifenylsulfon, DDS) syntetiserades av Emil Fromm och Jakob Wittmann i Freiburg (Tyskland) 1908. År 1937 upptäcktes den antiinflammatoriska styrkan hos dapson i experimentellt inducerade infektioner hos möss. Sedan 1941 har dapson (som Promin®) använts med stor framgång vid behandling av spetälska. Dapson är en stöttepelare i behandlingen av spetälska, eftersom det är en av komponenterna i den multidrogregimen som rekommenderas av Världshälsoorganisationen (WHO).

1950 bekräftade Esteves och Brandão läkemedlets effektivitet hos patienter med dermatitis herpetiformis Duhring. Sneddon och Wilkinson i England rapporterade en remission orsakad av dapson hos en patient med subcorneal pustulos. Effekten av dapson vid behandling av pemphigus vulgaris rapporterades initialt av Winkelmann och Roth 1960.

Efter oral administrering absorberas dapson nästan fullständigt från mag-tarmkanalen med en biotillgänglighet på mer än 86 %. Maximala serumkoncentrationer mellan 0,63 och 4,82 mg/l uppnås inom 2-8 timmar efter engångsdoser mellan 50 mg och 300 mg. Vid steady-state fluktuerar serumkoncentrationen mellan 3,26 mg/l och 1,95 mg/l kronisk behandling med 100 mg dapson en gång dagligen (s.i.d.).

Dapson distribueras till alla organ, det passerar blod-hjärnbarriären och moderkakan och detekteras i bröstmjölk.

Cirka 20 % av dapsonet utsöndras oförändrat i urinen, 70-85 % som vattenlösliga metaboliter utöver en liten mängd i avföring.

Dapson metaboliseras nästan fullständigt i levern och i aktiverade polymorfa neutrofiler (PMN) och/eller mononukleära celler. Den huvudsakliga metaboliska vägen i levern är N-acetylering av det polymorfa N-acetyltransferas 2 (NAT2) och N-oxidation av cytokrom P-450 (CYP) enzymer. Huvudmetaboliter är monoacetyl-dapson (MADDS) och dapson-hydroxylamin (DDS-NOH). Dapson genomgår enterohepatisk cirkulation.

MADDS utsätts också för betydande deacetylering. En konstant jämvikt mellan acetylering och deacetylering uppnås inom några timmar efter oral administrering av antingen dapson eller MADDS. Acetyleringsförhållandet visar en stor interindividuell variation, från 0,1 till 2,0. Dessa förhållanden visar ett bimodalt distributionsmönster.

Acetylering är inte det hastighetsbestämmande steget i den totala elimineringen av dapson. Mängden MADDS som utsöndras i urinen är mycket låg eftersom det till stor del deacetyleras till dapson innan det utsöndras i urinen. Mellan långsamma acetylatorer (SA) och snabba acetylatorer (RA) finns det inga skillnader varken i dapsonserumkoncentrationer eller några farmakokinetiska parametrar för dapson. Det terapeutiska svaret är också detsamma i båda acetylatorfenotyperna.

Utsöndring av både MADDS och dess konjugerade derivat är emellertid högre vid RA. Därför kan dapson användas för bestämning av NAT2-fenotypen även om dessa metaboliter endast representerar en mycket liten del av dosen.

MADDS är starkt bundet till plasmaproteiner (> 98%), cirka 20-25 gånger hårdare än dapson. Förmodligen är den lilla andelen obundet MADDS och dess starka bindning till plasmaproteiner orsaker till dess låga tillgänglighet i erytrocyter (erytrocyt/plasmaförhållande = 0,33). Tät proteinbindning är också orsaken till låg glomerulär filtrationshastighet av metaboliten; därför är halveringstiden för MADDS cirka 20-25 timmar, liknande som för dapson.

Mikrosomal N-hydoxylering är den andra huvudsakliga metaboliska vägen för dapson som verkar vara associerad med hematologiska biverkningar av läkemedlet. Data om utsöndring av fritt och konjugerat DDS-NOH varierar dock kraftigt i litteraturen. Det finns ingen tillförlitlig information tillgänglig om utsöndring av hydroxylerade MADDS-föreningar.

När det gäller effektivitet och säkerhet för dapson är det viktigast att generera DDS-NOH, som också förekommer i inflammerade hudskador som förmedlas av aktiverat PMN. Med åren blev dapson således ett förstahandsläkemedel vid behandling av dermatitis herpetiformis Duhring, Sneddon-Wilkinson-syndrom och ytterligare bullösa autoimmuna dermatoser. Senast upptäcktes att bildandet av DDS-NOH huvudsakligen är under kontroll av CYP2C9 in vitro.(Lit.) På grund av de kända CYP2C9-genpolymorfismerna (ca 4-6 % är dåliga metaboliserare, PM), kan läkemedlets effekt vid bullösa autoimmuna dermatoser vara beroende av patienternas metaboliseringsstatus.

Utredarna antar att försökspersoner som är långsamma acetylatorer av NAT2 (SA) men omfattande metaboliserare av CYP2C9 (EM) kan bilda betydligt högre nivåer av den aktiva metaboliten DDS-NOH än snabba acetylatorer av NAT2 (RA) som är PM av CYP2C9 (PM) .