単回投与および複数回投与後の白血球におけるダプソンの薬物動態および分布

ダプソン (ジアミノ ジフェニル スルフォン、DDS) は、1908 年にフライブルク (ドイツ) でエミール フロムとヤコブ ヴィットマンによって合成されました。 1937年、実験的に誘発されたマウスの感染症で、ダプソンの抗炎症作用が発見されました。 1941 年以来、ダプソン (Promin® として) はハンセン病の治療に使用され、大きな成功を収めています。 ダプソンはハンセン病治療の主力であり、世界保健機関 (WHO) が推奨する多剤併用レジメンの構成要素の 1 つです。

1950 年、Esteves と Brandão は、デューリング疱疹状皮膚炎患者における薬の有効性を確認しました。 英国の Sneddon と Wilkinson は、角膜下膿疱症患者のダプソンによる寛解を報告した。 尋常性天疱瘡の治療におけるダプソンの有効性は、1960 年に Winkelmann と Roth によって最初に報告されました。

経口投与後、ダプソンは消化管からほぼ完全に吸収され、バイオアベイラビリティは 86% を超えます。 50 mg から 300 mg の単回投与後、2 時間から 8 時間以内に 0.63 から 4.82 mg/l の最大血清濃度に達します。 定常状態では、血清濃度は 3.26 mg/l から 1.95 mg/l の間で変動し、1 日 1 回 100 mg のダプソンを長期投与します (s.i.d.)。

ダプソンはすべての臓器に分布し、血液脳関門と胎盤を通過し、母乳で検出されます。

ダプソンの約 20% はそのまま尿中に排泄され、70 ～ 85% は水溶性代謝物として排泄され、さらに少量が糞便中に排泄されます。

ダプソンは、肝臓および活性化された多形好中球 (PMN) および/または単核細胞でほぼ完全に代謝されます。 肝臓における主要な代謝経路は、多形性 N-アセチルトランスフェラーゼ 2 (NAT2) による N-アセチル化と、シトクロム P-450 (CYP) 酵素による N-酸化です。 主要な代謝物は、モノアセチル ダプソン (MADDS) とダプソン ヒドロキシルアミン (DDS-NOH) です。 ダプソンは腸肝循環を受ける。

MADDS もかなりの脱アセチル化を受けます。 ダプソンまたはMADDSの経口投与後数時間以内に、アセチル化と脱アセチル化の間の一定の平衡に達します。 アセチル化率は、0.1 から 2.0 の範囲で大きな個人差を示します。 これらの比率は、二峰性の分布パターンを示しています。

アセチル化は、ダプソンの全体的な除去における律速段階ではありません。 MADDS は尿中に排泄される前に大部分が脱アセチル化されてダプソンになるため、尿中に排泄される MADDS の量は非常に少なくなります。 遅いアセチレーター (SA) と速いアセチレーター (RA) の間には、ダプソン血清濃度にもダプソンの薬物動態パラメーターにも違いはありません。 また、治療反応は両方のアセチル化表現型で同じです。

ただし、MADDS とその共役誘導体の両方の排泄は、RA の方が高くなっています。 したがって、ダプソンは、たとえこれらの代謝物が用量の非常にわずかな割合しか占めていなくても、NAT2 表現型の決定に使用される可能性があります。

MADDS は、ダプソンよりも約 20 ～ 25 倍強く血漿タンパク質に強く結合します (> 98%)。 おそらく、結合していない MADDS のごく一部とその血漿タンパク質への強い結合が、赤血球での利用可能性が低い理由です (赤血球/血漿比 = 0.33)。 タイトなタンパク質結合は、代謝産物の糸球体濾過率が低い理由でもあります。したがって、MADDS の半減期は、ダプソンと同様に約 20 ～ 25 時間です。

ミクロソームの N-ヒドロキシル化は、ダプソンの 2 番目の主要な代謝経路であり、この薬剤の血液学的副作用に関連していると考えられています。 ただし、遊離および共役 DDS-NOH の排泄に関するデータは、文献によって大きく異なります。 ヒドロキシル化 MADDS 化合物の排泄に関する信頼できる情報はありません。

ダプソンの有効性と安全性の観点から、最も重要なのは DDS-NOH の生成であり、活性化された PMN によって媒介される皮膚の炎症病変でも発生します。 したがって、何年にもわたって、ダプソンは、デューリング疱疹状皮膚炎、スネドン・ウィルキンソン症候群、さらに水疱性自己免疫性皮膚病の治療における第一選択薬になりました. ごく最近、DDS-NOH の形成が主に in vitro で CYP2C9 の制御下にあることが発見されました。 CYP2C9 遺伝子多型が知られているため (約 4 ～ 6% が低代謝型、PM)、水疱性自己免疫性皮膚病における薬物の有効性は、患者の代謝状態に依存する可能性があります。

研究者らは、NAT2 のアセチル化が遅い (SA) が CYP2C9 の広範な代謝者 (EM) である被験者は、CYP2C9 (PM) の PM である NAT2 の急速なアセチル化者 (RA) よりも有意に高いレベルの活性代謝物 DDS-NOH を形成する可能性があるという仮説を立てています。 .