用于治疗代谢综合征和 NAFLD 的微生物移植 (FMT)

肥胖和肥胖相关疾病，如代谢综合征、2 型糖尿病 (DM2) 和 NAFLD 在世界范围内日益受到关注。 代谢综合征是指 5 个参数中的 3 个聚集在一起 - 腹部肥胖、血压升高、空腹血糖升高、甘油三酯水平升高和高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平降低。 在北美，代谢综合征的患病率约为 20-25%。 患有代谢综合征的人患 DM2 和心血管疾病的风险增加。

代谢综合征、DM2 和 NAFLD 均以胰岛素抵抗为特征，并与肥胖密切相关。 NAFLD是目前加拿大等发达国家最常见的肝病。 大约 10-20% 的 NAFLD 患者会发展为以炎症和脂肪沉积为特征的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)。 不幸的是，NASH 是北美肝硬化的主要原因。

肠道微生物群、肥胖、DM2 和 NAFLD 在最近的一项随机对照试验中发现非常有力地支持肠道微生物群诱导胰岛素抵抗的假设，该试验表明，将瘦健康供体的粪便移植到患有代谢综合征的人类患者体内可以改善胰岛素敏感性. 这种改善与产丁酸盐细菌的流行增加有关。 由于丁酸盐有助于防止结肠粘膜细胞的程序性细胞死亡，因此保持肠粘膜的完整性可以防止内毒素从肠道迁移到肝脏和诱导胰岛素抵抗。 更大范围的粪便微生物组宏基因组关联研究证实了这一发现，包括梭状芽胞杆菌属、C. 直肠杆菌、Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia intestinalis 和 R.inulinvorans 在 DM2 中的流行率似乎低于健康对照。

许多出版物都报道了肥胖患者和患有 DM2 的患者与体重指数正常的患者之间的微生物组差异。 有证据表明，改变后的菌群可以提高食物释放热量的效率。 在一项针对肥胖人类双胞胎的研究中，随着厚壁菌门比例的增加，拟杆菌门比例的下降与编码参与碳水化合物代谢的关键酶的微生物基因的富集相关，可能导致食物消化增加和短链形式的能量供应脂肪酸 (SCFA) 给宿主。 将肥胖小鼠或肥胖人类的肠道微生物群转移到无菌小鼠体内，重现了肥胖表型。 甚至肥胖儿童和苗条儿童之间的微生物群组成差异也有记录，这表明微生物群变化可能发生在生命早期。 厚壁菌门/拟杆菌门数量的减少与人类体重减轻有关。 其他人类肠道生物体如 Akkermansia muciniphilia 和阴沟肠杆菌 B29 与肥胖和 DM2 有关。 高浓度的肠道 Beta 变形菌与糖尿病的发展有关，可能是通过这些革兰氏阴性杆菌内的内毒素引发的炎症反应。 事实上，在某些动物模型中使用抗生素会导致需氧菌和厌氧菌的数量减少，从而增加胰岛素敏感性以及与胰岛素敏感性相关的血浆脂联素水平。 已发现与肥胖相关的肠道微生物群的变化会激活 Toll 样受体，从而激活 GI 炎症并导致胰岛素抵抗。 最近发现，人造甜味剂尽管是“无热量”的，但会加剧葡萄糖不耐症，这种影响是通过微生物组的变化介导的。

与健康对照者和单纯性脂肪变性患者相比，NASH 患者的拟杆菌门比例较低，这一发现与肥胖人类受试者的肠道微生物菌群相似。 肠道中的乙醇等微生物发酵产物是诱发小鼠肥胖的关键因素，可能与脂肪肝的发病机制有关。 与对照组相比，即使没有摄入任何乙醇，NASH 患者的全身乙醇水平也会升高，这表明产生乙醇的微生物可能与人类 NASH 的发病机制有关。某些微生物组还可以导致更高的单糖吸收肠腔，可促进肝脏中从头产生脂肪酸和甘油三酯。 已经发现，小鼠的肝枯否细胞活化似乎有助于 NAFLD 的发病机制，并且这可以由微生物内毒素相关的慢性炎症诱导。 慢性内毒素血症与 NAFLD 的严重程度有关。 肠道通透性增加在 DM2 和代谢综合征中也有类似的记载，并且可能在这些疾病的病理生理学中起着关键作用。 总的来说，这些发现表明，粪便移植等预防或治疗干预措施可能会改善肥胖、代谢综合征、NASH 或 NAFLD 的状况，甚至可能改善动脉粥样硬化。

粪便微生物移植已广泛用于患有复发性艰难梭菌感染的人类，并且已被发现是安全、有效且耐受性良好的。 已发现冷冻粪便与用于移植的新鲜粪便同样安全有效。 该程序已被广泛接受，现在被认为是复发性艰难梭菌患者的实践标准，并包含在较新的实践指南中。 它在代谢综合征中的应用是新的，但来自艰难梭菌患者的更广泛经验的安全性数据非常令人放心。

目标：

• 确定肠道微生物组改变对胰岛素抵抗参数和肝脏脂肪含量的影响。

理由：

正如背景审查中提到的，有广泛的动物研究和适度广泛的人类研究表明，微生物组的改变与代谢综合征和 NAFLD 相关。 对于为什么微生物组的变化会导致人类代谢结果的变化，也有广泛的生化原理。

创新的理由：

现有疗法无法控制代谢紊乱患者的体重增加、肥胖和相关肝病，这是一个主要的公共卫生问题。 肠道微生物改变预防和控制代谢紊乱的潜力（复制 FMT 治疗艰难梭菌感染的成功）将是一个重要的进步。 这将是一项概念验证研究，它将使肠道微生物组的进一步更有针对性的创新能够控制代谢综合征和 NAFLD。