Trasplante de microbios para el tratamiento del síndrome metabólico y NAFLD (FMT)

La obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad, como el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 (DM2) y la NAFLD, son motivo de creciente preocupación en todo el mundo. El síndrome metabólico se refiere a la agrupación de 3 de 5 parámetros: obesidad abdominal, presión arterial elevada, glucosa en ayunas elevada, nivel elevado de triglicéridos y nivel bajo de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). La prevalencia del síndrome metabólico es de aproximadamente 20-25% en América del Norte. Las personas con síndrome metabólico tienen un mayor riesgo de DM2 y enfermedad cardiovascular.

El síndrome metabólico, la DM2 y la NAFLD se caracterizan por la resistencia a la insulina y están íntimamente relacionados con la obesidad. NAFLD es actualmente la enfermedad hepática más común en países desarrollados como Canadá. Alrededor del 10-20% de los pacientes con NAFLD progresan a esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que se caracteriza por inflamación y depósito de grasa. Desafortunadamente, NASH es una de las principales causas de cirrosis en América del Norte.

Microbiota intestinal, obesidad, DM2 y NAFLD Se encontró un apoyo muy fuerte para la hipótesis de que el microbioma intestinal induce la resistencia a la insulina en un ensayo controlado aleatorio reciente que mostró que el trasplante fecal de donantes delgados y sanos a pacientes humanos con síndrome metabólico resultó en una mejor sensibilidad a la insulina . Esta mejora se correlacionó con un aumento en la prevalencia de bacterias productoras de butirato. Dado que el butirato ayuda a prevenir la muerte celular programada en las células de la mucosa del colon, la preservación de la integridad de la mucosa intestinal puede evitar la migración de endotoxinas desde el intestino al hígado y la inducción de resistencia a la insulina. Los estudios más amplios de asociación de metagenomas del microbioma fecal confirmaron este hallazgo de que las bacterias productoras de butirato, incluidas Clostridiales spp,C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis y R.inulinvorans parecen ser menos prevalentes en DM2 que en controles sanos.

En muchas publicaciones se han reportado diferencias en el microbioma entre pacientes obesos y aquellos con DM2 versus aquellos con un índice de masa corporal normal. Existe evidencia de que la flora alterada puede aumentar la eficiencia de la liberación de calorías de los alimentos. En un estudio de gemelos humanos obesos, la disminución de la proporción de Bacteroidetes con el aumento de la proporción de Firmicutes se correlacionó con el enriquecimiento de genes microbianos que codifican enzimas clave involucradas en el metabolismo de los carbohidratos, lo que podría conducir a una mayor digestión de los alimentos y al suministro de energía en forma de cadenas cortas. ácidos grasos (SCFA) al huésped. La transferencia de la microbiota intestinal de ratones obesos o de humanos obesos a ratones libres de gérmenes reprodujo el fenotipo obeso. Incluso se han documentado diferencias en la composición de la microbiota entre los niños con obesidad y los niños delgados, lo que sugiere que los cambios en la microbiota pueden ocurrir temprano en la vida. La disminución en la proporción del número de firmicutes/bacteroidetes se asoció con la pérdida de peso en humanos. Otros organismos del intestino humano, como Akkermansia muciniphilia y Enterobacter cloacae B29, se han relacionado con la obesidad y la DM2. Una alta concentración de proteobacterias beta intestinales se asoció con el desarrollo de diabetes, posiblemente a través de una respuesta inflamatoria provocada por la endotoxina dentro de estos bacilos Gram negativos. De hecho, la administración de antibióticos en algunos modelos animales ha dado lugar a una reducción del número de bacterias aerobias y anaerobias, lo que aumenta la sensibilidad a la insulina, así como los niveles de adiponectina en plasma, que se correlacionan con la sensibilidad a la insulina. Se ha descubierto que los cambios en la microbiota intestinal asociados con la obesidad activan los receptores tipo Toll y, por lo tanto, la inflamación GI con la consiguiente resistencia a la insulina. Muy recientemente se descubrió que los edulcorantes artificiales a pesar de ser "sin calorías" pueden exacerbar la intolerancia a la glucosa, el efecto es mediado por un cambio en el microbioma.

En comparación con los controles sanos y los pacientes con esteatosis simple, los pacientes con NASH tienen un porcentaje más bajo del filo Bacteroidetes, un hallazgo similar al de la flora microbiana intestinal en sujetos humanos obesos. Los productos de fermentación microbianos como el etanol en el intestino son factores clave para inducir la obesidad en ratones y pueden estar relacionados con la patogenia de la enfermedad del hígado graso. Se han observado niveles elevados de etanol sistémico incluso en ausencia de cualquier ingesta de etanol en pacientes con EHNA en comparación con los controles, lo que sugiere que los microbios productores de etanol podrían estar relacionados con la patogenia de la EHNA en humanos. Ciertos microbiomas también pueden conducir a una mayor absorción de monosacáridos de la luz intestinal, que puede promover la producción de novo de ácidos grasos y triglicéridos en el hígado. Se ha encontrado que la activación de las células de Kupffer hepáticas en ratones parece contribuir a la patogénesis de NAFLD y que esto puede ser inducido por inflamación crónica relacionada con endotoxinas microbianas. La endotoxemia crónica se asocia con la gravedad de NAFLD. El aumento de la permeabilidad intestinal se ha documentado de manera similar en la DM2 y el síndrome metabólico y probablemente desempeñe un papel clave en la fisiopatología de estos trastornos. En general, estos hallazgos sugieren que las intervenciones preventivas o terapéuticas, como el trasplante fecal, pueden mejorar el estado de la obesidad, los síndromes metabólicos y NASH o NAFLD, y posiblemente incluso la aterosclerosis.

El trasplante microbiano fecal se ha utilizado ampliamente en humanos con infección recurrente por C. difficile y se ha encontrado que es seguro, efectivo y bien tolerado. Se ha encontrado que las heces congeladas son igualmente seguras y efectivas que las heces frescas para trasplante. Este procedimiento se ha vuelto bien aceptado y ahora se considera el estándar de práctica para pacientes con C.difficile recurrente, y está incluido en las guías de práctica más recientes. Su uso en síndromes metabólicos es nuevo, pero los datos de seguridad de la experiencia mucho mayor en pacientes con C.difficile son muy tranquilizadores.

Meta:

• Determinar el impacto de las alteraciones del microbioma intestinal sobre parámetros de resistencia a la insulina y sobre el contenido graso hepático.

Razón fundamental:

Como se mencionó en la revisión de antecedentes, hay estudios extensos en animales y también moderadamente extensos en humanos que demuestran que la alteración en el microbioma está asociada con el síndrome metabólico y la NAFLD. También existe una amplia justificación bioquímica de por qué los cambios en el microbioma podrían conducir a cambios en los resultados metabólicos en humanos.

Justificación de la Innovación:

La incapacidad de las terapias existentes para controlar el aumento de peso, la obesidad y las enfermedades hepáticas asociadas en personas con trastornos metabólicos es un problema importante de salud pública. El potencial de la alteración microbiana intestinal para prevenir y controlar los trastornos metabólicos (duplicando el éxito de FMT para la infección por Clostridium difficile) sería un avance importante. Este será un estudio de prueba de concepto que permitirá innovaciones más específicas del microbioma intestinal para controlar el síndrome metabólico y la NAFLD.