Трансплантация микробов для лечения метаболического синдрома и НАЖБП (FMT)

Ожирение и связанные с ожирением расстройства, такие как метаболический синдром, диабет 2 типа (СД2) и НАЖБП, вызывают все большую озабоченность во всем мире. Метаболический синдром относится к кластеризации 3 из 5 параметров - абдоминальное ожирение, повышенное кровяное давление, повышенный уровень глюкозы натощак, повышенный уровень триглицеридов и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП-Х). Распространенность метаболического синдрома в Северной Америке составляет примерно 20-25%. Люди с метаболическим синдромом подвержены повышенному риску СД2 и сердечно-сосудистых заболеваний.

Метаболический синдром, СД2 и НАЖБП характеризуются резистентностью к инсулину и неразрывно связаны с ожирением. НАЖБП в настоящее время является наиболее распространенным заболеванием печени в развитых странах, таких как Канада. Около 10-20% пациентов с НАЖБП прогрессируют до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который характеризуется воспалением и отложением жира. К сожалению, НАСГ является основной причиной цирроза печени в Северной Америке.

Микробиота кишечника, ожирение, сахарный диабет 2 типа и НАЖБП Очень сильное подтверждение гипотезы о том, что микробиом кишечника вызывает резистентность к инсулину, было обнаружено в недавнем рандомизированном контрольном исследовании, которое показало, что фекальная трансплантация от худощавых здоровых доноров пациентам с метаболическим синдромом приводит к улучшению чувствительности к инсулину. . Это улучшение коррелировало с увеличением распространенности бактерий, продуцирующих бутират. Поскольку бутират помогает предотвратить запрограммированную гибель клеток слизистой оболочки толстой кишки, сохранение целостности слизистой оболочки кишечника может предотвратить миграцию эндотоксина из кишечника в печень и индукцию резистентности к инсулину. Более крупные метагеномные ассоциативные исследования фекального микробиома подтвердили этот вывод о том, что бактерии, продуцирующие бутират, включая Clostridiales spp, C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia кишечная и R.inulinvorans, по-видимому, менее распространены при СД2, чем у здоровых людей.

Во многих публикациях сообщалось о различиях в микробиоме между пациентами с ожирением и СД2 по сравнению с лицами с нормальным индексом массы тела. Имеются данные о том, что измененная флора может повышать эффективность высвобождения калорий из пищи. В исследовании близнецов с ожирением уменьшение доли Bacteroidetes с увеличением доли Firmicutes коррелировало с обогащением микробных генов, кодирующих ключевые ферменты, участвующие в углеводном обмене, что потенциально приводило к усилению переваривания пищи и поступлению энергии в виде короткоцепочечных белков. жирные кислоты (SCFA) хозяину. Перенос микробиоты кишечника от мышей с ожирением или от людей с ожирением к стерильным мышам воспроизводит фенотип ожирения. Различия в составе микробиоты были даже зарегистрированы между детьми с ожирением и худыми детьми, что позволяет предположить, что изменения микробиоты могут происходить в раннем возрасте. Снижение соотношения количества фирмикутов/бактериоидов было связано с потерей веса у человека. Другие микроорганизмы кишечника человека, такие как Akkermansia muciniphilia и Enterobacter cloacae B29, связаны с ожирением и СД2. Высокая концентрация кишечных бета-протеобактерий была связана с развитием диабета, возможно, из-за воспалительной реакции, вызванной эндотоксином внутри этих грамотрицательных палочек. На самом деле введение антибиотиков в некоторых животных моделях привело к снижению количества как аэробных, так и анаэробных бактерий, что повышает чувствительность к инсулину, а также к уровням адипонектина в плазме, которые коррелируют с чувствительностью к инсулину. Было обнаружено, что изменения в микробиоте кишечника, связанные с ожирением, активируют Toll-подобные рецепторы и, следовательно, воспаление ЖКТ с резистентностью к инсулину. Совсем недавно было обнаружено, что искусственные подсластители, несмотря на то, что они «бескалорийные», могут усугублять непереносимость глюкозы, причем этот эффект опосредован изменением микробиома.

По сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы и пациентами с простым стеатозом, пациенты с НАСГ имеют более низкий процент филума Bacteroidetes, что сходно с таковым у микробной флоры кишечника у людей с ожирением. Продукты микробного брожения, такие как этанол в кишечнике, являются ключевыми факторами, вызывающими ожирение у мышей, и могут быть связаны с патогенезом жировой болезни печени. У пациентов с НАСГ по сравнению с контрольной группой были отмечены повышенные системные уровни этанола даже при отсутствии приема этанола, что позволяет предположить, что микробы, продуцирующие этанол, могут быть связаны с патогенезом НАСГ у людей. Некоторые микробиомы также могут приводить к более высокому поглощению моносахаридов из просвет кишечника, что может способствовать выработке de novo жирных кислот и триглицеридов в печени. Было обнаружено, что активация клеток Купфера печени у мышей, по-видимому, способствует патогенезу НАЖБП и что это может быть вызвано хроническим воспалением, связанным с микробным эндотоксином. Хроническая эндотоксемия связана с тяжестью НАЖБП. Повышенная кишечная проницаемость аналогичным образом была зарегистрирована при СД2 и метаболическом синдроме и, вероятно, играет ключевую роль в патофизиологии этих заболеваний. В целом эти данные свидетельствуют о том, что профилактические или терапевтические вмешательства, такие как фекальная трансплантация, могут привести к улучшению статуса ожирения, метаболических синдромов, НАСГ или НАЖБП и, возможно, даже атеросклероза.

Фекальная микробная трансплантация широко использовалась у людей с рецидивирующей инфекцией C. difficile и оказалась безопасной, эффективной и хорошо переносимой. Было обнаружено, что замороженный стул столь же безопасен и эффективен, как и свежий стул для трансплантации. Эта процедура получила широкое признание и в настоящее время считается стандартом для пациентов с рецидивирующим C. difficile и включена в новые практические рекомендации. Его использование при метаболических синдромах является новым, но данные о безопасности, полученные в результате гораздо большего опыта лечения пациентов с C. difficile, очень обнадеживают.

Цель:

• Определить влияние изменений кишечного микробиома на параметры инсулинорезистентности и содержание жира в печени.

Обоснование:

Как упоминалось в справочном обзоре, существуют обширные исследования на животных, а также умеренно обширные исследования на людях, демонстрирующие, что изменение микробиома связано с метаболическим синдромом и НАЖБП. Существует также обширное биохимическое обоснование того, почему изменения микробиома могут привести к изменениям метаболических результатов у людей.

Обоснование инноваций:

Неспособность существующих методов лечения контролировать увеличение веса, ожирение и сопутствующие заболевания печени у лиц с нарушениями обмена веществ является серьезной проблемой общественного здравоохранения. Потенциал микробного изменения кишечника для предотвращения и контроля метаболических нарушений (дублирующий успех ТФМ при инфекции Clostridium difficile) был бы важным достижением. Это будет подтверждением концептуального исследования, которое позволит вводить более целенаправленные инновации в микробиом кишечника для контроля метаболического синдрома и НАЖБП.