Transplantation de microbes pour le traitement du syndrome métabolique et de la NAFLD (FMT)

L'obésité et les troubles liés à l'obésité tels que le syndrome métabolique, le diabète de type 2 (DM2) et la NAFLD sont de plus en plus préoccupants dans le monde. Le syndrome métabolique fait référence au regroupement de 3 paramètres sur 5 - obésité abdominale, pression artérielle élevée, glycémie à jeun élevée, taux élevé de triglycérides et faible taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C). La prévalence du syndrome métabolique est d'environ 20 à 25 % en Amérique du Nord. Les personnes atteintes du syndrome métabolique courent un risque accru de DM2 et de maladies cardiovasculaires.

Le syndrome métabolique, la DM2 et la NAFLD sont tous marqués par une résistance à l'insuline et sont intimement liés à l'obésité. La NAFLD est actuellement la maladie du foie la plus courante dans les pays développés comme le Canada. Environ 10 à 20 % des patients atteints de NAFLD évoluent vers une stéatohépatite non alcoolique (NASH) qui se caractérise par une inflammation et un dépôt de graisse. Malheureusement, la NASH est une cause majeure de cirrhose en Amérique du Nord.

Microbiote intestinal, obésité, DM2 et NAFLD Un soutien très solide à l'hypothèse selon laquelle le microbiome intestinal induirait une résistance à l'insuline a été trouvé dans un récent essai contrôlé randomisé qui a montré que la transplantation fécale de donneurs sains maigres chez des patients humains atteints du syndrome métabolique entraînait une amélioration de la sensibilité à l'insuline . Cette amélioration est corrélée à une augmentation de la prévalence des bactéries productrices de butyrate. Étant donné que le butyrate aide à prévenir la mort cellulaire programmée dans les cellules muqueuses du côlon, la préservation de l'intégrité de la muqueuse intestinale peut empêcher la migration de l'endotoxine de l'intestin vers le foie et l'induction de la résistance à l'insuline. Des études d'association à grande échelle sur le métagénome du microbiome fécal ont confirmé cette découverte selon laquelle les bactéries productrices de butyrate, y compris Clostridiales spp,C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis et R.inulinvorans semblent être moins répandus dans la DM2 que chez les témoins sains.

Des différences de microbiome entre les patients obèses et ceux atteints de DM2 par rapport à ceux ayant un indice de masse corporelle normal ont été rapportées dans de nombreuses publications. Il est prouvé que la flore altérée peut augmenter l'efficacité de la libération des calories provenant des aliments. Dans une étude sur des jumeaux humains obèses, la diminution de la proportion de Bacteroidetes avec l'augmentation de la proportion de Firmicutes était corrélée à l'enrichissement en gènes microbiens codant pour des enzymes clés impliquées dans le métabolisme des glucides, entraînant potentiellement une augmentation de la digestion des aliments et de l'apport d'énergie sous forme de chaîne courte. acides gras (AGCC) à l'hôte. Le transfert du microbiote intestinal de souris obèses ou d'humains obèses vers des souris sans germes a reproduit le phénotype obèse. Des différences dans la composition du microbiote ont même été documentées entre les enfants obèses et les enfants maigres, ce qui suggère que des modifications du microbiote peuvent survenir tôt dans la vie. La diminution du rapport du nombre de firmicutes/bactéroïdes était associée à une perte de poids chez l'homme. D'autres organismes intestinaux humains tels que Akkermansia muciniphilia et Enterobacter cloacae B29 ont été impliqués dans l'obésité et la DM2. Une concentration élevée de protéobactéries bêta intestinales a été associée au développement du diabète, éventuellement via une réponse inflammatoire provoquée par l'endotoxine dans ces bâtonnets Gram négatifs. En fait, l'administration d'antibiotiques dans certains modèles animaux a entraîné une réduction du nombre de bactéries aérobies et anaérobies, ce qui augmente la sensibilité à l'insuline ainsi que les taux plasmatiques d'adiponectine, qui sont en corrélation avec la sensibilité à l'insuline. Il a été constaté que les modifications du microbiote intestinal associées à l'obésité activent les récepteurs de type Toll et donc l'inflammation gastro-intestinale avec une résistance à l'insuline qui en résulte. Très récemment, il a été découvert que les édulcorants artificiels, bien qu'ils soient "sans calorie", peuvent exacerber l'intolérance au glucose, l'effet médié par une modification du microbiome.

Comparés à la fois aux témoins sains et aux patients atteints de stéatose simple, les patients atteints de NASH ont un pourcentage inférieur du phylum Bacteroidetes, une découverte similaire à celle de la flore microbienne intestinale chez les sujets humains obèses. Les produits de fermentation microbienne comme l'éthanol dans l'intestin sont des facteurs clés pour induire l'obésité chez la souris et peuvent être liés à la pathogenèse de la stéatose hépatique. Des niveaux élevés d'éthanol systémique, même en l'absence de toute ingestion d'éthanol, ont été notés chez les patients atteints de NASH par rapport aux témoins, ce qui suggère que les microbes producteurs d'éthanol pourraient être liés à la pathogenèse de la NASH chez l'homme. Certains microbiomes peuvent également entraîner une absorption plus élevée des monosaccharides par la lumière intestinale, qui peut favoriser la production de novo d'acides gras et de triglycérides dans le foie. Il a été constaté que l'activation des cellules hépatiques de Kupffer chez la souris semble contribuer à la pathogenèse de la NAFLD et que celle-ci peut être induite par une inflammation chronique liée aux endotoxines microbiennes. L'endotoxémie chronique est associée à la sévérité de la NAFLD. Une perméabilité intestinale accrue a également été documentée dans la DM2 et le syndrome métabolique et joue probablement un rôle clé dans la physiopathologie de ces troubles. Dans l'ensemble, ces résultats suggèrent que des interventions préventives ou thérapeutiques telles que la transplantation fécale peuvent entraîner une amélioration de l'état de l'obésité, des syndromes métaboliques et de la NASH ou de la NAFLD, et peut-être même de l'athérosclérose.

La transplantation microbienne fécale a été largement utilisée chez les humains atteints d'une infection récurrente à C. difficile et s'est avérée sûre, efficace et bien tolérée. Les selles congelées se sont avérées aussi sûres et efficaces que les selles fraîches pour la transplantation. Cette procédure est devenue bien acceptée et est maintenant considérée comme la norme de pratique pour les patients atteints de C. difficile récurrent, et est incluse dans les nouvelles directives de pratique. Son utilisation dans les syndromes métaboliques est nouvelle, mais les données de sécurité issues de l'expérience beaucoup plus large chez les patients atteints de C. difficile sont très rassurantes.

But:

• Déterminer l'impact des altérations du microbiome intestinal sur les paramètres de résistance à l'insuline et sur la teneur en graisse du foie.

Raisonnement:

Comme mentionné dans l'examen de fond, il existe de nombreuses études animales et humaines modérément approfondies démontrant que l'altération du microbiome est associée au syndrome métabolique et à la NAFLD. Il existe également de nombreuses raisons biochimiques expliquant pourquoi les changements du microbiome pourraient entraîner des changements dans les résultats métaboliques chez l'homme.

Justification de l'innovation :

L'incapacité des thérapies existantes à contrôler la prise de poids, l'obésité et les maladies hépatiques associées chez les personnes atteintes de troubles métaboliques est un problème majeur de santé publique. Le potentiel de l'altération microbienne intestinale pour prévenir et contrôler les troubles métaboliques (dupliquant le succès de la FMT pour l'infection à Clostridium difficile) serait une avancée importante. Il s'agira d'une étude de preuve de concept qui permettra d'autres innovations plus ciblées du microbiome intestinal pour contrôler le syndrome métabolique et la NAFLD.