Transplantatie van microben voor de behandeling van metabool syndroom en NAFLD (FMT)

Obesitas en aan obesitas gerelateerde aandoeningen zoals het metabool syndroom, diabetes type 2 (DM2) en NAFLD zijn wereldwijd een toenemende zorg. Metabool syndroom verwijst naar de clustering van 3 van de 5 parameters - abdominale obesitas, verhoogde bloeddruk, verhoogde nuchtere glucose, verhoogde triglyceridenspiegel en lage high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) -spiegel. De prevalentie van het metabool syndroom is ongeveer 20-25% in Noord-Amerika. Degenen met het metabool syndroom lopen een verhoogd risico op DM2 en hart- en vaatziekten.

Metabool syndroom, DM2 en NAFLD worden allemaal gekenmerkt door insulineresistentie en zijn onlosmakelijk verbonden met obesitas. NAFLD is momenteel de meest voorkomende leverziekte in ontwikkelde landen zoals Canada. Ongeveer 10-20% van de patiënten met NAFLD ontwikkelen zich tot niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), die wordt gekenmerkt door ontsteking en vetafzetting. Helaas is NASH een belangrijke oorzaak van cirrose in Noord-Amerika.

Darmmicrobiota, obesitas, DM2 en NAFLD Zeer sterke ondersteuning voor de hypothese dat het darmmicrobioom insulineresistentie induceert, werd gevonden in een recente gerandomiseerde controlestudie die aantoonde dat fecale transplantatie van magere, gezonde donoren naar menselijke patiënten met het metabool syndroom resulteerde in een verbeterde insulinegevoeligheid . Deze verbetering correleerde met een toename van de prevalentie van butyraatproducerende bacteriën. Aangezien butyraat helpt bij het voorkomen van geprogrammeerde celdood in de slijmvliescellen van de dikke darm, kan het behoud van de integriteit van het darmslijmvlies de migratie van endotoxine van de darm naar de lever en de inductie van insulineresistentie voorkomen. Grotere metagenoombrede associatiestudies van het fecale microbioom bevestigden deze bevinding dat butyraatproducerende bacteriën, waaronder Clostridiales spp,C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis en R.inulinvorans lijken minder vaak voor te komen bij DM2 dan bij gezonde controles.

Verschillen in het microbioom tussen zwaarlijvige patiënten en patiënten met DM2 versus patiënten met een normale body mass index zijn in veel publicaties vermeld. Er zijn aanwijzingen dat de veranderde flora de efficiëntie van het vrijkomen van calorieën uit voedsel kan verhogen. In een studie van zwaarlijvige menselijke tweelingen correleerde de afname van het Bacteroidetes-aandeel met een toename van het Firmicutes-aandeel met de verrijking van microbiële genen die coderen voor sleutelenzymen die betrokken zijn bij het koolhydraatmetabolisme, mogelijk leidend tot een verhoogde vertering van voedsel en toevoer van energie in de vorm van korte keten vetzuren (SCFA) aan de gastheer. Overdracht van de darmmicrobiota van zwaarlijvige muizen of van zwaarlijvige mensen naar kiemvrije muizen reproduceerde het zwaarlijvige fenotype. Er zijn zelfs verschillen in de samenstelling van de microbiota gedocumenteerd tussen kinderen met obesitas en kinderen die mager zijn, wat suggereert dat veranderingen in de microbiota vroeg in het leven kunnen optreden. Een afname van de verhouding van het aantal firmicutes/bacteroidetes werd in verband gebracht met gewichtsverlies bij de mens. Andere menselijke darmorganismen zoals Akkermansia muciniphilia en Enterobacter cloacae B29 zijn in verband gebracht met obesitas en DM2. Een hoge concentratie bèta-proteobacteriën in de darm werd in verband gebracht met de ontwikkeling van diabetes, mogelijk via een ontstekingsreactie veroorzaakt door het endotoxine in deze gramnegatieve staafjes. In feite heeft de toediening van antibiotica in sommige diermodellen geleid tot een verminderd aantal van zowel aerobe als anaerobe bacteriën, wat de insulinegevoeligheid verhoogt, evenals de plasma-adiponectinespiegels, die correleren met de insulinegevoeligheid. Veranderingen in de darmmicrobiota geassocieerd met obesitas bleken Toll-achtige receptoren te activeren en dus GI-ontsteking met resulterende insulineresistentie. Zeer recent werd ontdekt dat kunstmatige zoetstoffen ondanks dat ze "geen calorieën" zijn, glucose-intolerantie kunnen verergeren, het effect wordt gemedieerd via een verandering in het microbioom.

Vergeleken met zowel gezonde controles als eenvoudige steatosepatiënten, hebben patiënten met NASH een lager percentage van de phylum Bacteroidetes, een bevinding die vergelijkbaar is met die van de microbiële darmflora bij mensen met obesitas. Microbiële fermentatieproducten zoals ethanol in de darm zijn sleutelfactoren voor het veroorzaken van obesitas bij muizen en kunnen verband houden met de pathogenese van leververvetting. Verhoogde systemische ethanolniveaus, zelfs in afwezigheid van enige inname van ethanol, zijn waargenomen bij patiënten met NASH in vergelijking met controles, wat suggereert dat ethanolproducerende microben mogelijk verband houden met de pathogenese van NASH bij mensen. Bepaalde microbiomen kunnen ook leiden tot een hogere monosaccharide-absorptie uit het darmlumen, dat de novo productie van vetzuren en triglyceriden in de lever kan bevorderen. Er is gevonden dat de hepatische kupffer-celactivering bij muizen lijkt bij te dragen aan de pathogenese van NAFLD en dat dit kan worden geïnduceerd door microbiële endotoxine-gerelateerde chronische ontsteking. Chronische endotoxemie wordt in verband gebracht met de ernst van NAFLD. Verhoogde darmpermeabiliteit is eveneens gedocumenteerd bij DM2 en het metabool syndroom en speelt waarschijnlijk een sleutelrol in de pathofysiologie van deze aandoeningen. Over het algemeen suggereren deze bevindingen dat preventieve of therapeutische interventies zoals fecale transplantatie kunnen leiden tot verbetering van de status van obesitas, metabolische syndromen en NASH of NAFLD, en mogelijk zelfs atherosclerose.

Fecale microbiële transplantatie is op grote schaal gebruikt bij mensen met terugkerende C.difficile-infectie en is veilig, effectief en goed verdragen gebleken. Bevroren ontlasting is even veilig en effectief gebleken als verse ontlasting voor transplantatie. Deze procedure is goed geaccepteerd en wordt nu beschouwd als de standaardpraktijk voor patiënten met recidiverende C. difficile, en is opgenomen in nieuwere praktijkrichtlijnen. Het gebruik ervan bij metabole syndromen is nieuw, maar de veiligheidsgegevens van de veel grotere ervaring bij patiënten met C.difficile zijn zeer geruststellend.

Doel:

• De impact bepalen van veranderingen in het darmmicrobioom op parameters van insulineresistentie en op levervetgehalte.

Grondgedachte:

Zoals vermeld in het achtergrondoverzicht zijn er uitgebreide dierstudies en ook matig uitgebreide studies bij mensen die aantonen dat verandering in het microbioom geassocieerd is met metabool syndroom en NAFLD. Er is ook een uitgebreide biochemische reden waarom veranderingen in het microbioom kunnen leiden tot veranderingen in de metabole resultaten bij mensen.

Rechtvaardiging van innovatie:

Het onvermogen van bestaande therapieën om gewichtstoename, zwaarlijvigheid en daarmee samenhangende leverziekten bij personen met stofwisselingsstoornissen onder controle te houden, is een groot probleem voor de volksgezondheid. Het potentieel van darmmicrobiële verandering om metabole stoornissen te voorkomen en onder controle te houden (het dupliceren van het succes van FMT voor Clostridium difficile-infectie) zou een belangrijke stap vooruit zijn. Dit zal een proof of concept-studie zijn die verdere, meer gerichte innovaties van het darmmicrobioom mogelijk zal maken om het metabool syndroom en NAFLD te beheersen.