Transplantation von Mikroben zur Behandlung des metabolischen Syndroms und der NAFLD (FMT)

Fettleibigkeit und mit Fettleibigkeit verbundene Erkrankungen wie das metabolische Syndrom, Typ-2-Diabetes (DM2) und NAFLD geben weltweit zunehmend Anlass zur Sorge. Das metabolische Syndrom bezieht sich auf die Häufung von 3 von 5 Parametern – abdominale Fettleibigkeit, erhöhter Blutdruck, erhöhter Nüchternglukosespiegel, erhöhter Triglyceridspiegel und niedriger HDL-Cholesterinspiegel (High-Density-Lipoprotein-Cholesterin). Die Prävalenz des metabolischen Syndroms beträgt in Nordamerika etwa 20–25 %. Menschen mit metabolischem Syndrom haben ein erhöhtes Risiko für DM2 und Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Das metabolische Syndrom, DM2 und NAFLD sind alle durch Insulinresistenz gekennzeichnet und stehen in engem Zusammenhang mit Fettleibigkeit. NAFLD ist derzeit die häufigste Lebererkrankung in Industrieländern wie Kanada. Etwa 10–20 % der Patienten mit NAFLD entwickeln eine nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), die durch Entzündung und Fettablagerung gekennzeichnet ist. Leider ist NASH eine der Hauptursachen für Leberzirrhose in Nordamerika.

Darmmikrobiota, Fettleibigkeit, DM2 und NAFLD In einer kürzlich durchgeführten randomisierten Kontrollstudie wurde eine starke Unterstützung für die Hypothese gefunden, dass das Darmmikrobiom Insulinresistenz induziert. Dabei zeigte sich, dass eine Stuhltransplantation von mageren, gesunden Spendern in menschliche Patienten mit metabolischem Syndrom zu einer verbesserten Insulinsensitivität führte . Diese Verbesserung korrelierte mit einem Anstieg der Prävalenz butyratproduzierender Bakterien. Da Butyrat dazu beiträgt, den programmierten Zelltod in den Schleimhautzellen des Dickdarms zu verhindern, kann die Erhaltung der Integrität der Darmschleimhaut die Migration von Endotoxin aus dem Darm in die Leber und die Induktion einer Insulinresistenz verhindern. Größere Metagenom-weite Assoziationsstudien des fäkalen Mikrobioms bestätigten diesen Befund, dass Butyrat-produzierende Bakterien, einschließlich Clostridiales spp,C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis und R.inulinvorans scheinen bei DM2 weniger häufig vorzukommen als bei gesunden Kontrollpersonen.

In vielen Veröffentlichungen wurde über Unterschiede im Mikrobiom zwischen adipösen Patienten und solchen mit DM2 im Vergleich zu solchen mit einem normalen Body-Mass-Index berichtet. Es gibt Hinweise darauf, dass die veränderte Flora die Effizienz der Kalorienfreisetzung aus der Nahrung steigern kann. In einer Studie an fettleibigen menschlichen Zwillingen korrelierte die Abnahme des Bacteroidetes-Anteils mit der Zunahme des Firmicutes-Anteils mit der Anreicherung mikrobieller Gene, die für Schlüsselenzyme kodieren, die am Kohlenhydratstoffwechsel beteiligt sind, was möglicherweise zu einer erhöhten Verdauung von Nahrungsmitteln und einer Energieversorgung in Form von Kurzketten führt Fettsäuren (SCFA) an den Wirt weiter. Der Transfer der Darmmikrobiota von adipösen Mäusen oder von adipösen Menschen in keimfreie Mäuse reproduzierte den adipösen Phänotyp. Unterschiede in der Mikrobiota-Zusammensetzung wurden sogar zwischen Kindern mit Fettleibigkeit und mageren Kindern dokumentiert, was darauf hindeutet, dass Veränderungen der Mikrobiota schon früh im Leben auftreten können. Eine Verringerung des Verhältnisses der Anzahl von Firmicutes/Bacteroidetes war beim Menschen mit Gewichtsverlust verbunden. Andere menschliche Darmorganismen wie Akkermansia muciniphilia und Enterobacter cloacae B29 wurden mit Fettleibigkeit und DM2 in Verbindung gebracht. Eine hohe Konzentration an Beta-Proteobakterien im Darm war mit der Entwicklung von Diabetes verbunden, möglicherweise über eine Entzündungsreaktion, die durch das Endotoxin in diesen gramnegativen Stäbchen ausgelöst wurde. Tatsächlich hat die Verabreichung von Antibiotika in einigen Tiermodellen zu einer verringerten Anzahl sowohl aerober als auch anaerober Bakterien geführt, was die Insulinsensitivität sowie den Adiponektinspiegel im Plasma erhöht, der mit der Insulinsensitivität korreliert. Es wurde festgestellt, dass Veränderungen in der Darmmikrobiota, die mit Fettleibigkeit einhergehen, Toll-like-Rezeptoren und damit Magen-Darm-Entzündungen mit daraus resultierender Insulinresistenz aktivieren. Kürzlich wurde festgestellt, dass künstliche Süßstoffe, obwohl sie „keine Kalorien“ enthalten, die Glukoseintoleranz verschlimmern können, wobei der Effekt über eine Veränderung des Mikrobioms vermittelt wird.

Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen und Patienten mit einfacher Steatose weisen Patienten mit NASH einen geringeren Prozentsatz des Stammes Bacteroidetes auf, ein ähnlicher Befund wie der mikrobielle Darmflora bei adipösen Menschen. Mikrobielle Fermentationsprodukte wie Ethanol im Darm sind Schlüsselfaktoren für die Entstehung von Fettleibigkeit bei Mäusen und könnten mit der Pathogenese einer Fettlebererkrankung zusammenhängen. Bei Patienten mit NASH wurden im Vergleich zu Kontrollpersonen erhöhte systemische Ethanolspiegel festgestellt, selbst wenn keine Ethanolaufnahme erfolgte, was darauf hindeutet, dass Ethanol produzierende Mikroben mit der Pathogenese von NASH beim Menschen zusammenhängen könnten. Bestimmte Mikrobiome können auch zu einer höheren Monosaccharidabsorption führen das Darmlumen, das die Neuproduktion von Fettsäuren und Triglyceriden in der Leber fördern kann. Es wurde festgestellt, dass die Aktivierung der hepatischen Kupfferzellen bei Mäusen zur Pathogenese von NAFLD beizutragen scheint und dass diese durch mikrobielle Endotoxin-bedingte chronische Entzündungen induziert werden kann. Chronische Endotoxämie ist mit dem Schweregrad der NAFLD verbunden. Eine erhöhte Darmpermeabilität wurde ebenfalls bei DM2 und dem metabolischen Syndrom dokumentiert und spielt wahrscheinlich eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie dieser Erkrankungen. Insgesamt deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass präventive oder therapeutische Interventionen wie eine Stuhltransplantation zu einer Verbesserung des Status von Fettleibigkeit, metabolischen Syndromen und NASH oder NAFLD und möglicherweise sogar Arteriosklerose führen können.

Die fäkale mikrobielle Transplantation wird häufig bei Menschen mit wiederkehrenden C.difficile-Infektionen eingesetzt und hat sich als sicher, wirksam und gut verträglich erwiesen. Es wurde festgestellt, dass gefrorener Stuhl für eine Transplantation genauso sicher und wirksam ist wie frischer Stuhl. Dieses Verfahren hat sich gut durchgesetzt und gilt heute als Praxisstandard für Patienten mit rezidivierendem C.difficile und ist in neueren Praxisrichtlinien enthalten. Sein Einsatz bei metabolischen Syndromen ist neu, aber die Sicherheitsdaten aus der viel umfangreicheren Erfahrung bei Patienten mit C.difficile sind sehr beruhigend.

Ziel:

• Bestimmung des Einflusses von Veränderungen des Darmmikrobioms auf Parameter der Insulinresistenz und auf den Leberfettgehalt.

Begründung:

Wie im Hintergrundbericht erwähnt, gibt es umfangreiche Tierstudien und auch mäßig umfangreiche Studien am Menschen, die belegen, dass Veränderungen im Mikrobiom mit dem metabolischen Syndrom und NAFLD verbunden sind. Es gibt auch umfassende biochemische Gründe dafür, warum Veränderungen im Mikrobiom zu Veränderungen der Stoffwechselergebnisse beim Menschen führen könnten.

Begründung der Innovation:

Die Unfähigkeit bestehender Therapien, Gewichtszunahme, Fettleibigkeit und damit verbundene Lebererkrankungen bei Personen mit Stoffwechselstörungen zu kontrollieren, ist ein großes Problem für die öffentliche Gesundheit. Das Potenzial der mikrobiellen Veränderung des Darms zur Vorbeugung und Kontrolle von Stoffwechselstörungen (was den Erfolg von FMT bei Clostridium-difficile-Infektionen verdoppelt) wäre ein wichtiger Fortschritt. Hierbei handelt es sich um eine Proof-of-Concept-Studie, die weitere gezieltere Innovationen des Darmmikrobioms zur Kontrolle des metabolischen Syndroms und der NAFLD ermöglichen wird.