Transplantasjon av mikrober for behandling av metabolsk syndrom og NAFLD (FMT)

Overvekt og fedme-relaterte lidelser som metabolsk syndrom, type 2-diabetes (DM2) og NAFLD er av økende bekymring over hele verden. Metabolsk syndrom refererer til gruppering av 3 av 5 parametere - abdominal fedme, forhøyet blodtrykk, forhøyet fastende glukose, forhøyet triglyseridnivå og lavt nivå av lipoproteinkolesterol med høy tetthet (HDL-C). Prevalensen av metabolsk syndrom er omtrent 20-25 % i Nord-Amerika. De med metabolsk syndrom har økt risiko for DM2 og kardiovaskulær sykdom.

Metabolsk syndrom, DM2 og NAFLD er alle preget av insulinresistens og er intrikat forbundet med fedme. NAFLD er for tiden den vanligste leversykdommen i utviklede land som Canada. Omtrent 10-20 % av pasientene med NAFLD utvikler seg til alkoholfri steatohepatitt (NASH) som er preget av betennelse og fettavleiring. Dessverre er NASH en viktig årsak til skrumplever i Nord-Amerika.

Tarmmikrobiota, fedme, DM2 og NAFLD Meget sterk støtte for hypotesen om at tarmmikrobiomet induserer insulinresistens ble funnet i en nylig randomisert kontrollforsøk som viste at fekal transplantasjon fra magre friske donorer til menneskelige pasienter med metabolsk syndrom resulterte i forbedret insulinfølsomhet . Denne forbedringen korrelerte med en økning i forekomsten av butyratproduserende bakterier. Siden butyrat bidrar til å forhindre programmert celledød i slimhinnecellene i tykktarmen, kan bevaring av integriteten til tarmslimhinnen forhindre migrering av endotoksin fra tarmen til leveren og induksjon av insulinresistens. Større metagenomvide assosiasjonsstudier av det fekale mikrobiomet bekreftet dette funnet at butyratproduserende bakterier inkludert Clostridiales spp,C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis og R.inulinvorans ser ut til å være mindre utbredt i DM2 enn hos friske kontroller.

Forskjeller i mikrobiomet mellom overvektige pasienter og de med DM2 versus de med normal kroppsmasseindeks er rapportert i mange publikasjoner. Det er bevis på at den endrede floraen kan øke effektiviteten av frigjøring av kalorier fra mat. I en studie av overvektige tvillinger korrelerte nedgangen i Bacteroidetes-andel med økning i Firmicutes-andel med berikelsen av mikrobielle gener som koder for nøkkelenzymer involvert i karbohydratmetabolismen, noe som potensielt kan føre til økt fordøyelse av mat og tilførsel av energi i form av kortkjedede fettsyrer (SCFA) til verten. Overføring av tarmmikrobiota fra overvektige mus eller fra overvektige mennesker til bakteriefrie mus reproduserte den overvektige fenotypen. Forskjeller i mikrobiotasammensetning er til og med dokumentert mellom barn med fedme og de barna som er magre, noe som tyder på at mikrobiotaendringer kan oppstå tidlig i livet. Nedgang i forholdet mellom antall firmicutes/bakteroideter var assosiert med vekttap hos mennesker. Andre menneskelige tarmorganismer som Akkermansia muciniphilia og Enterobacter cloacae B29 har vært implisert med fedme og DM2. En høy konsentrasjon av beta-proteobakterier i tarmen var assosiert med utviklingen av diabetes, muligens via en inflammatorisk respons forårsaket av endotoksinet i disse gramnegative stavene. Faktisk har antibiotikaadministrasjon i noen dyremodeller ført til redusert antall både aerobe og anaerobe bakterier som øker insulinfølsomheten så vel som i plasma adiponektinnivåer, som korrelerer med insulinfølsomhet. Endringer i tarmmikrobiotaen assosiert med fedme har vist seg å aktivere Toll-lignende reseptorer og dermed GI-betennelse med resulterende insulinresistens. Svært nylig ble det funnet at kunstige søtningsmidler til tross for at de er "ikke-kalorier" kan forverre glukoseintoleranse, effekten mediert via en endring i mikrobiomet.

Sammenlignet med både friske kontroller og pasienter med enkel steatose, har pasienter med NASH en lavere prosentandel av phylum Bacteroidetes, et funn som ligner på den mikrobielle tarmfloraen hos overvektige mennesker. Mikrobielle fermenteringsprodukter som etanol i tarmen er nøkkelfaktorer for å indusere fedme hos mus og kan være relatert til patogenesen av fettleversykdom. Forhøyede systemiske etanolnivåer selv i fravær av etanolinntak har blitt observert hos pasienter med NASH sammenlignet med kontroller, noe som tyder på at etanolproduserende mikrober kan være relatert til patogenesen av NASH hos mennesker. Enkelte mikrobiomer kan også føre til høyere monosakkaridabsorpsjon fra tarmlumen, som kan fremme de novo fettsyre- og triglyseridproduksjonen i leveren. Det har blitt funnet at aktivering av leverkupffercelle hos mus ser ut til å bidra til patogenesen til NAFLD og at dette kan induseres av mikrobiell endotoksinrelatert kronisk betennelse. Kronisk endotoksemi er assosiert med alvorlighetsgraden av NAFLD. Økt tarmpermeabilitet er på lignende måte dokumentert ved DM2 og metabolsk syndrom og spiller sannsynligvis en nøkkelrolle i patofysiologien til disse lidelsene. Samlet sett antyder disse funnene at forebyggende eller terapeutiske intervensjoner som fekal transplantasjon kan føre til forbedring i statusen til fedme, metabolske syndromer og NASH eller NAFLD, og ​​muligens til og med åreforkalkning.

Fekal mikrobiell transplantasjon har blitt brukt mye hos mennesker med tilbakevendende C.difficile-infeksjon og har vist seg å være trygg, effektiv og godt tolerert. Frossen avføring har vist seg å være like sikker og effektiv som fersk avføring for transplantasjon. Denne prosedyren har blitt godt akseptert og regnes nå som standarden for praksis for pasienter med tilbakevendende C.difficile, og er inkludert i nyere praksisretningslinjer. Bruken ved metabolske syndromer er ny, men sikkerhetsdataene fra mye større erfaring hos pasienter med C.difficile er svært betryggende.

Mål:

• For å bestemme virkningen av endringer i tarmmikrobiomet på parametere for insulinresistens og på leverens fettinnhold.

Begrunnelse:

Som nevnt i bakgrunnsgjennomgangen er det omfattende dyre- og også moderat omfattende studier på mennesker som viser at endring i mikrobiomet er assosiert med metabolsk syndrom og NAFLD. Det er også omfattende biokjemisk begrunnelse for hvorfor mikrobiometdringer kan føre til endringene i metabolske utfall hos mennesker.

Begrunnelse for innovasjon:

Manglende evne til eksisterende terapier for å kontrollere vektøkning, fedme og tilhørende leversykdommer hos individer med metabolske forstyrrelser er et stort folkehelseproblem. Potensialet til tarmmikrobielle endringer for å forebygge og kontrollere metabolske forstyrrelser (duplisere suksessen til FMT for Clostridium difficile-infeksjon) ville være et viktig fremskritt. Dette vil være en proof of concept-studie som vil muliggjøre ytterligere mer målrettede innovasjoner av tarmmikrobiomet for å kontrollere det metabolske syndromet og NAFLD.