Transplantace mikrobů pro léčbu metabolického syndromu a NAFLD (FMT)

Obezita a poruchy související s obezitou, jako je metabolický syndrom, diabetes 2. typu (DM2) a NAFLD, vyvolávají celosvětově rostoucí obavy. Metabolický syndrom označuje shlukování 3 z 5 parametrů – abdominální obezita, zvýšený krevní tlak, zvýšená hladina glukózy nalačno, zvýšená hladina triglyceridů a nízká hladina lipoproteinového cholesterolu s vysokou hustotou (HDL-C). Prevalence metabolického syndromu je v Severní Americe přibližně 20–25 %. Osoby s metabolickým syndromem mají zvýšené riziko DM2 a kardiovaskulárních onemocnění.

Metabolický syndrom, DM2 a NAFLD jsou všechny poznamenány inzulinovou rezistencí a jsou úzce spojeny s obezitou. NAFLD je v současnosti nejběžnějším onemocněním jater ve vyspělých zemích, jako je Kanada. Asi 10–20 % pacientů s NAFLD progreduje do nealkoholické steatohepatitidy (NASH), která je charakterizována zánětem a ukládáním tuku. Naneštěstí je NASH hlavní příčinou cirhózy v Severní Americe.

Střevní mikrobiota, obezita, DM2 a NAFLD Velmi silná podpora pro hypotézu, že střevní mikrobiom indukuje inzulínovou rezistenci, byla nalezena v nedávné randomizované kontrolní studii, která ukázala, že fekální transplantace od štíhlých zdravých dárců lidským pacientům s metabolickým syndromem vedla ke zlepšení citlivosti na inzulín . Toto zlepšení korelovalo se zvýšením prevalence bakterií produkujících butyrát. Protože butyrát pomáhá předcházet programované buněčné smrti v buňkách sliznice tlustého střeva, zachování integrity střevní sliznice může zabránit migraci endotoxinu ze střeva do jater a indukci inzulínové rezistence. Větší metagenomové asociační studie fekálního mikrobiomu potvrdily toto zjištění, že bakterie produkující butyrát včetně Clostridiales spp,C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis a R.inulinvorans se zdají být méně rozšířené u DM2 než u zdravých kontrol.

Rozdíly v mikrobiomu mezi obézními pacienty a pacienty s DM2 oproti pacientům s normálním indexem tělesné hmotnosti byly popsány v mnoha publikacích. Existují důkazy, že změněná flóra může zvýšit účinnost uvolňování kalorií z potravy. Ve studii obézních lidských dvojčat koreloval pokles podílu Bacteroidetes se zvýšením podílu Firmicutes s obohacením mikrobiálních genů kódujících klíčové enzymy zapojené do metabolismu sacharidů, což potenciálně vedlo ke zvýšenému trávení potravy a dodávce energie ve formě krátkého řetězce. mastných kyselin (SCFA) k hostiteli. Přenos střevní mikroflóry z obézních myší nebo z obézních lidí do bezmikrobních myší reprodukoval obézní fenotyp. Rozdíly ve složení mikrobioty byly dokonce zdokumentovány mezi dětmi s obezitou a těmi dětmi, které jsou štíhlé, což naznačuje, že změny mikrobioty mohou nastat v raném věku. Snížení poměru počtu firmicutes/bacteroidetes bylo spojeno se ztrátou hmotnosti u lidí. Jiné lidské střevní organismy, jako je Akkermansia muciniphilia a Enterobacter cloacae B29, se podílejí na obezitě a DM2. Vysoká koncentrace střevních beta proteobakterií byla spojena s rozvojem diabetu pravděpodobně prostřednictvím zánětlivé reakce vyvolané endotoxinem v těchto gramnegativních tyčinkách. Ve skutečnosti podávání antibiotik na některých zvířecích modelech vedlo ke snížení počtu aerobních i anaerobních bakterií, což zvyšuje citlivost na inzulín, stejně jako hladiny adiponektinu v plazmě, které korelují s citlivostí na inzulín. Bylo zjištěno, že změny střevní mikroflóry spojené s obezitou aktivují receptory podobné Toll a tím zánět GI s výslednou inzulinovou rezistencí. Velmi nedávno bylo zjištěno, že umělá sladidla, přestože jsou „bez kalorií“, mohou zhoršit glukózovou intoleranci, účinek zprostředkovaný změnou mikrobiomu.

Ve srovnání se zdravými kontrolami a pacienty s jednoduchou steatózou mají pacienti s NASH nižší procento kmene Bacteroidetes, což je nález podobný jako u střevní mikrobiální flóry u obézních lidských subjektů. Produkty mikrobiální fermentace, jako je ethanol ve střevě, jsou klíčovými faktory pro vyvolání obezity u myší a mohou souviset s patogenezí ztučnění jater. U pacientů s NASH byly ve srovnání s kontrolami zaznamenány zvýšené systémové hladiny ethanolu, a to i při absenci jakéhokoli požití ethanolu, což naznačuje, že mikrobi produkující etanol mohou souviset s patogenezí NASH u lidí. Některé mikrobiomy mohou také vést k vyšší absorpci monosacharidů z lumen střeva, který může podporovat produkci de novo mastných kyselin a triglyceridů v játrech. Bylo zjištěno, že aktivace jaterních kupfferových buněk u myší zřejmě přispívá k patogenezi NAFLD a že to může být indukováno chronickým zánětem souvisejícím s mikrobiálním endotoxinem. Chronická endotoxémie je spojena se závažností NAFLD. Zvýšená střevní permeabilita byla podobně dokumentována u DM2 a metabolického syndromu a pravděpodobně hraje klíčovou roli v patofyziologii těchto poruch. Celkově tato zjištění naznačují, že preventivní nebo terapeutické intervence, jako je fekální transplantace, mohou vést ke zlepšení stavu obezity, metabolických syndromů a NASH nebo NAFLD a možná i aterosklerózy.

Fekální mikrobiální transplantace byla široce používána u lidí s recidivující infekcí C.difficile a bylo zjištěno, že je bezpečná, účinná a dobře tolerovaná. Bylo zjištěno, že zmrazená stolice je pro transplantaci stejně bezpečná a účinná jako čerstvá stolice. Tento postup se stal dobře akceptovaným a je nyní považován za standard praxe u pacientů s recidivující C.difficile a je zahrnut do novějších praktických doporučení. Jeho použití u metabolických syndromů je nové, ale údaje o bezpečnosti z mnohem větších zkušeností u pacientů s C.difficile jsou velmi uklidňující.

Fotbalová branka:

• Zjistit vliv změn střevního mikrobiomu na parametry inzulinové rezistence a na obsah tuku v játrech.

Odůvodnění:

Jak bylo zmíněno v základním přehledu, existují rozsáhlé studie na zvířatech a také středně rozsáhlé studie na lidech, které prokazují, že změny v mikrobiomu jsou spojeny s metabolickým syndromem a NAFLD. Existuje také rozsáhlé biochemické zdůvodnění, proč by změny mikrobiomu mohly vést ke změnám v metabolických výsledcích u lidí.

Odůvodnění inovace:

Neschopnost existujících terapií kontrolovat přírůstek hmotnosti, obezitu a související onemocnění jater u jedinců s metabolickými poruchami je hlavním problémem veřejného zdraví. Potenciál střevních mikrobiálních změn k prevenci a kontrole metabolických poruch (zdvojení úspěchu FMT u infekce Clostridium difficile) by byl důležitý pokrok. Půjde o důkaz koncepční studie, která umožní další cílenější inovace střevního mikrobiomu ke kontrole metabolického syndromu a NAFLD.