Transplante de micróbios para tratamento de síndrome metabólica e DHGNA (FMT)

A obesidade e os distúrbios relacionados à obesidade, como síndrome metabólica, diabetes tipo 2 (DM2) e NAFLD, são uma preocupação crescente em todo o mundo. A síndrome metabólica refere-se ao agrupamento de 3 de 5 parâmetros - obesidade abdominal, pressão arterial elevada, glicose em jejum elevada, nível elevado de triglicerídeos e baixo nível de colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C). A prevalência da síndrome metabólica é de aproximadamente 20-25% na América do Norte. Aqueles com síndrome metabólica têm maior risco de DM2 e doenças cardiovasculares.

Síndrome metabólica, DM2 e NAFLD são todos marcados por resistência à insulina e estão intrinsecamente ligados à obesidade. NAFLD é atualmente a doença hepática mais comum em países desenvolvidos, como o Canadá. Cerca de 10-20% dos pacientes com DHGNA evoluem para esteato-hepatite não alcoólica (NASH), caracterizada por inflamação e deposição de gordura. Infelizmente, NASH é uma das principais causas de cirrose na América do Norte.

Microbiota intestinal, obesidade, DM2 e DHGNA Um forte apoio à hipótese do microbioma intestinal induzindo resistência à insulina foi encontrado em um recente estudo de controle randomizado que mostrou que o transplante fecal de doadores magros e saudáveis ​​para pacientes humanos com síndrome metabólica resultou em sensibilidade à insulina melhorada . Esta melhoria correlacionou-se com um aumento na prevalência de bactérias produtoras de butirato. Uma vez que o butirato ajuda a prevenir a morte celular programada nas células da mucosa do cólon, a preservação da integridade da mucosa intestinal pode prevenir a migração de endotoxinas do intestino para o fígado e a indução de resistência à insulina. Estudos maiores de associação ampla de metagenoma do microbioma fecal confirmaram esse achado de que bactérias produtoras de butirato, incluindo Clostridiales spp, C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis e R.inulinvorans parecem ser menos prevalentes em DM2 do que em controles saudáveis.

Diferenças no microbioma entre pacientes obesos e com DM2 versus aqueles com índice de massa corporal normal foram relatadas em muitas publicações. Há evidências de que a flora alterada pode aumentar a eficiência da liberação de calorias dos alimentos. Em um estudo de gêmeos humanos obesos, a diminuição na proporção de Bacteroidetes com o aumento na proporção de Firmicutes correlacionou-se com o enriquecimento de genes microbianos que codificam enzimas-chave envolvidas no metabolismo de carboidratos, potencialmente levando ao aumento da digestão de alimentos e fornecimento de energia na forma de cadeia curta ácidos graxos (SCFA) para o hospedeiro. A transferência da microbiota intestinal de camundongos obesos ou de humanos obesos para camundongos livres de germes reproduziu o fenótipo obeso. Diferenças na composição da microbiota foram documentadas entre crianças com obesidade e crianças magras, sugerindo que mudanças na microbiota podem ocorrer no início da vida. A diminuição na proporção do número de firmicutes/bacteroidetes foi associada à perda de peso em humanos. Outros organismos intestinais humanos, como Akkermansia muciniphilia e Enterobacter cloacae B29, foram implicados com obesidade e DM2. Uma alta concentração de beta-proteobactérias intestinais foi associada ao desenvolvimento de diabetes, possivelmente por meio de uma resposta inflamatória induzida pela endotoxina dentro desses bastonetes Gram-negativos. De fato, a administração de antibióticos em alguns modelos animais levou a um número reduzido de bactérias aeróbicas e anaeróbicas, o que aumenta a sensibilidade à insulina, bem como os níveis plasmáticos de adiponectina, que se correlacionam com a sensibilidade à insulina. Verificou-se que as alterações na microbiota intestinal associadas à obesidade ativam os receptores semelhantes a Toll e, portanto, a inflamação gastrointestinal, resultando em resistência à insulina. Muito recentemente, descobriu-se que os adoçantes artificiais, apesar de "sem calorias", podem exacerbar a intolerância à glicose, efeito mediado por uma alteração no microbioma.

Em comparação com controles saudáveis ​​e pacientes com esteatose simples, os pacientes com NASH têm uma porcentagem menor do filo Bacteroidetes, um achado semelhante ao da flora microbiana intestinal em humanos obesos. Produtos de fermentação microbiana, como o etanol no intestino, são fatores-chave para induzir a obesidade em camundongos e podem estar relacionados à patogênese da doença hepática gordurosa. Níveis elevados de etanol sistêmico, mesmo na ausência de qualquer ingestão de etanol, foram observados em pacientes com NASH em comparação com controles, sugerindo que micróbios produtores de etanol podem estar relacionados à patogênese da NASH em humanos. Certos microbiomas também podem levar a uma maior absorção de monossacarídeos de o lúmen intestinal, que pode promover a produção de ácidos graxos e triglicerídeos de novo no fígado. Verificou-se que a ativação das células kupffer hepáticas em camundongos parece contribuir para a patogênese da NAFLD e que isso pode ser induzido por inflamação crônica relacionada à endotoxina microbiana. A endotoxemia crônica está associada à gravidade da DHGNA. O aumento da permeabilidade intestinal foi documentado de forma semelhante no DM2 e na síndrome metabólica e provavelmente desempenha um papel fundamental na fisiopatologia desses distúrbios. No geral, esses achados sugerem que as intervenções preventivas ou terapêuticas, como o transplante fecal, podem levar à melhora do estado de obesidade, síndromes metabólicas e NASH ou NAFLD, e possivelmente até mesmo aterosclerose.

O Transplante Microbiano Fecal tem sido amplamente utilizado em humanos com infecção recorrente por C. difficile e tem sido considerado seguro, eficaz e bem tolerado. Verificou-se que as fezes congeladas são igualmente seguras e eficazes para as fezes frescas para transplante. Este procedimento tornou-se bem aceito e agora é considerado o padrão de prática para pacientes com C. difficile recorrente e está incluído nas diretrizes práticas mais recentes. Seu uso em síndromes metabólicas é novo, mas os dados de segurança da experiência muito maior em pacientes com C. difficile são muito tranqüilizadores.

Meta:

• Determinar o impacto das alterações do microbioma intestinal nos parâmetros de resistência à insulina e no teor de gordura hepática.

Justificativa:

Conforme mencionado na revisão de fundo, há estudos extensivos em animais e também estudos humanos moderadamente extensos demonstrando que a alteração no microbioma está associada à síndrome metabólica e NAFLD. Há também uma extensa justificativa bioquímica para explicar por que as mudanças no microbioma podem levar a mudanças nos resultados metabólicos em humanos.

Justificativa da Inovação:

A incapacidade das terapias existentes para controlar o ganho de peso, obesidade e doenças hepáticas associadas em indivíduos com distúrbios metabólicos é um grande problema de saúde pública. O potencial da alteração microbiana intestinal para prevenir e controlar distúrbios metabólicos (duplicando o sucesso do FMT para infecção por Clostridium difficile) seria um avanço importante. Este será um estudo de prova de conceito que permitirá inovações mais direcionadas do microbioma intestinal para controlar a síndrome metabólica e NAFLD.