Transplantation af mikrober til behandling af metabolisk syndrom og NAFLD (FMT)

Fedme og fedme-relaterede lidelser såsom metabolisk syndrom, type 2-diabetes (DM2) og NAFLD vækker stigende bekymring verden over. Metabolisk syndrom refererer til gruppering af 3 ud af 5 parametre - abdominal fedme, forhøjet blodtryk, forhøjet fastende glukose, forhøjet triglyceridniveau og lavt niveau af højdensitet lipoproteinkolesterol (HDL-C). Forekomsten af ​​metabolisk syndrom er cirka 20-25% i Nordamerika. Dem med metabolisk syndrom har øget risiko for DM2 og hjerte-kar-sygdomme.

Metabolisk syndrom, DM2 og NAFLD er alle præget af insulinresistens og er indviklet forbundet med fedme. NAFLD er i øjeblikket den mest almindelige leversygdom i udviklede lande som Canada. Omkring 10-20% af patienter med NAFLD udvikler sig til ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), som er karakteriseret ved inflammation og fedtaflejring. Desværre er NASH en væsentlig årsag til cirrose i Nordamerika.

Tarmmikrobiota, fedme, DM2 og NAFLD Meget stærk støtte for hypotesen om, at tarmmikrobiomet inducerer insulinresistens, blev fundet i et nyligt randomiseret kontrolforsøg, som viste, at fækal transplantation fra magre sunde donorer til humane patienter med metabolisk syndrom resulterede i forbedret insulinfølsomhed . Denne forbedring korrelerede med en stigning i forekomsten af ​​butyratproducerende bakterier. Da butyrat hjælper med at forhindre programmeret celledød i slimhindecellerne i tyktarmen, kan bevarelse af integriteten af ​​tarmslimhinden forhindre migration af endotoksin fra tarmen til leveren og induktion af insulinresistens. Større metagenom-dækkende associationsundersøgelser af det fækale mikrobiom bekræftede dette fund, at butyratproducerende bakterier inklusive Clostridiales spp,C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis og R.inulinvorans synes at være mindre udbredt i DM2 end i raske kontroller.

Forskelle i mikrobiomet mellem overvægtige patienter og dem med DM2 versus dem med et normalt kropsmasseindeks er blevet rapporteret i mange publikationer. Der er tegn på, at den ændrede flora kan øge effektiviteten af ​​frigivelse af kalorier fra mad. I en undersøgelse af overvægtige menneskelige tvillinger korrelerede faldet i Bacteroidetes-andel med stigning i Firmicutes-andel med berigelsen af ​​mikrobielle gener, der koder for nøgleenzymer involveret i kulhydratmetabolisme, hvilket potentielt fører til øget fordøjelse af mad og forsyning af energi i form af kortkædet fedtsyrer (SCFA) til værten. Overførsel af tarmmikrobiotaen fra fede mus eller fra fede mennesker til bakteriefri mus reproducerede den fede fænotype. Forskelle i mikrobiotasammensætning er endda blevet dokumenteret mellem børn med fedme og de børn, der er magre, hvilket tyder på, at mikrobiotaændringer kan forekomme tidligt i livet. Fald i forholdet mellem antallet af firmicutes/bacteroidetes var forbundet med vægttab hos mennesker. Andre menneskelige tarmorganismer såsom Akkermansia muciniphilia og Enterobacter cloacae B29 er blevet impliceret med fedme og DM2. En høj koncentration af tarm-beta-proteobakterier var forbundet med udviklingen af ​​diabetes, muligvis via en inflammatorisk respons, der blev fremkaldt af endotoksinet i disse gramnegative stave. Faktisk har antibiotikaadministration i nogle dyremodeller ført til reduceret antal af både aerobe og anaerobe bakterier, hvilket øger insulinfølsomheden såvel som i plasma adiponectinniveauer, som korrelerer med insulinfølsomhed. Ændringer i tarmmikrobiotaen forbundet med fedme har vist sig at aktivere Toll-lignende receptorer og dermed GI-betændelse med resulterende insulinresistens. For ganske nylig har det vist sig, at kunstige sødestoffer på trods af at de er "ikke-kalorier" kan forværre glukoseintolerancen, effekten medieret via en ændring i mikrobiomet.

Sammenlignet med både raske kontroller og patienter med simpel steatose har patienter med NASH en lavere procentdel af phylum Bacteroidetes, et fund svarende til det for tarmmikrobielle flora hos overvægtige mennesker. Mikrobielle fermenteringsprodukter som ethanol i tarmen er nøglefaktorer til at inducere fedme hos mus og kan være relateret til patogenesen af ​​fedtleversygdom. Forhøjede systemiske ethanolniveauer, selv i fravær af ethanolindtagelse, er blevet bemærket hos patienter med NASH sammenlignet med kontroller, hvilket tyder på, at ethanolproducerende mikrober kan være relateret til patogenesen af ​​NASH hos mennesker. Visse mikrobiomer kan også føre til højere monosaccharidabsorption fra tarmlumen, som kan fremme de novo fedtsyre- og triglyceridproduktion i leveren. Det har vist sig, at aktiveringen af ​​hepatiske kupffer-celler hos mus synes at bidrage til patogenesen af ​​NAFLD, og ​​at dette kan induceres af mikrobiel endotoksin-relateret kronisk inflammation. Kronisk endotoksæmi er forbundet med sværhedsgraden af ​​NAFLD. Øget tarmpermeabilitet er på samme måde blevet dokumenteret i DM2 og metabolisk syndrom og spiller sandsynligvis en nøglerolle i patofysiologien af ​​disse lidelser. Samlet set tyder disse resultater på, at forebyggende eller terapeutiske indgreb såsom fækal transplantation kan føre til forbedring af status for fedme, metaboliske syndromer og NASH eller NAFLD og muligvis endda åreforkalkning.

Fækal mikrobiel transplantation er blevet brugt i vid udstrækning hos mennesker med tilbagevendende C.difficile-infektion og har vist sig at være sikker, effektiv og veltolereret. Frossen afføring har vist sig at være lige så sikker og effektiv som frisk afføring til transplantation. Denne procedure er blevet godt accepteret og betragtes nu som standarden for praksis for patienter med tilbagevendende C.difficile, og er inkluderet i nyere praksisvejledninger. Dets anvendelse ved metaboliske syndromer er ny, men sikkerhedsdataene fra den meget større erfaring hos patienter med C.difficile er meget betryggende.

Mål:

• At bestemme virkningen af ​​ændringer i tarmmikrobiomet på parametre for insulinresistens og på leverens fedtindhold.

Begrundelse:

Som nævnt i baggrundsgennemgangen er der omfattende dyre- og også moderat omfattende humane undersøgelser, der viser, at ændring i mikrobiomet er forbundet med metabolisk syndrom og NAFLD. Der er også omfattende biokemisk begrundelse for, hvorfor mikrobiomændringer kan føre til ændringerne i de metaboliske resultater hos mennesker.

Begrundelse for innovation:

Manglende evne til eksisterende terapier til at kontrollere vægtøgning, fedme og associerede leversygdomme hos individer med metaboliske lidelser er et stort folkesundhedsproblem. Potentialet for mikrobiel ændring i tarmen til at forebygge og kontrollere metaboliske lidelser (duplikere succesen med FMT for Clostridium difficile-infektion) ville være et vigtigt fremskridt. Dette vil være et proof of concept-studie, som vil muliggøre yderligere mere målrettede innovationer af tarmmikrobiomet til at kontrollere det metaboliske syndrom og NAFLD.