メタボリックシンドロームおよびNAFLDの治療のための微生物の移植 (FMT)

肥満およびメタボリックシンドローム、2 型糖尿病 (DM2)、NAFLD などの肥満関連疾患は、世界中で懸念が高まっています。 メタボリックシンドロームは、腹部肥満、血圧上昇、空腹時血糖値の上昇、中性脂肪レベルの上昇、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）レベルの低下の 5 つのパラメーターのうち 3 つのクラスターのことを指します。 メタボリックシンドロームの有病率は、北米では約 20 ～ 25% です。 メタボリックシンドロームの人は、DM2 や心血管疾患のリスクが高くなります。

メタボリックシンドローム、DM2、および NAFLD はすべてインスリン抵抗性を特徴とし、肥満と複雑に関連しています。 NAFLD は現在、カナダなどの先進国で最も一般的な肝疾患です。 NAFLD患者の約10～20％は、炎症と脂肪沈着を特徴とする非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に進行します。 残念ながら、NASH は北米における肝硬変の主な原因です。

腸内細菌叢、肥満、DM2、および NAFLD 腸内細菌叢がインスリン抵抗性を誘発するという仮説に対する非常に強力な裏付けが、痩せた健康なドナーからメタボリックシンドロームのヒト患者への糞便移植によりインスリン感受性が改善されたことを示した最近のランダム化対照試験で発見されました。 。 この改善は、酪酸生成細菌の蔓延の増加と相関していました。 酪酸塩は結腸の粘膜細胞におけるプログラム細胞死の防止に役立つため、腸粘膜の完全性を維持することで、腸から肝臓への内毒素の移動やインスリン抵抗性の誘導を防ぐことができます。 糞便マイクロバイオームのより大規模なメタゲノムワイド関連研究により、クロストリジウム属 spp,C を含む酪酸生成細菌がこの発見を裏付けました。 直腸菌、フェカリバクテリウム・プラウスニツィイ、ローズブリア・インテスティナリス、およびR.イヌリンボランスは、健康な対照よりもDM2での蔓延が少ないようです。

肥満患者およびDM2患者と正常なBMIを持つ患者の間のマイクロバイオームの違いは、多くの出版物で報告されています。 植物相の変化により、食物からのカロリー放出効率が向上する可能性があるという証拠があります。 肥満の人間の双子を対象とした研究では、ファーミクテス属の割合の増加に伴うバクテロイデス属の割合の減少は、炭水化物代謝に関与する重要な酵素をコードする微生物遺伝子の濃縮と相関しており、潜在的に食物の消化の増加と短鎖の形でのエネルギー供給につながる可能性があります。脂肪酸（SCFA）を宿主に供給します。 肥満マウスまたは肥満ヒトから無菌マウスに腸内細菌叢を移植すると、肥満の表現型が再現されました。 肥満の子供と痩せた子供の間では微生物叢の構成の違いさえも記録されており、微生物叢の変化が人生の早い段階で起こる可能性があることを示唆しています。 ファーミキューテス/バクテロイデスの数の比率の減少は、ヒトの体重減少と関連していました。 Akkermansia muciniphilia や Enterobacter cloacae B29 などの他のヒト腸内微生物も、肥満や DM2 に関与していると考えられています。 高濃度の腸内ベータプロテオバクテリアは、おそらくこれらのグラム陰性杆体内の内毒素によって誘発される炎症反応を介して糖尿病の発症に関連していると考えられます。 実際、一部の動物モデルに抗生物質を投与すると、好気性細菌と嫌気性細菌の両方の数が減少し、インスリン感受性と相関する血漿アディポネクチンレベルが増加します。 肥満に関連する腸内細菌叢の変化は、Toll 様受容体を活性化し、その結果、インスリン抵抗性を伴う消化管炎症を引き起こすことがわかっています。 ごく最近、人工甘味料は「ノンカロリー」であるにもかかわらず耐糖能不耐症を悪化させる可能性があり、その影響はマイクロバイオームの変化を介して引き起こされることが判明した。

健康な対照者と単純性脂肪症患者の両方と比較して、NASH 患者はバクテロイデス門の割合が低く、これは肥満のヒト被験者の腸内微生物叢の所見と同様の所見です。 腸内のエタノールなどの微生物の発酵産物は、マウスの肥満を誘発する重要な要因であり、脂肪肝疾患の発症に関連している可能性があります。 NASH患者では、エタノールを全く摂取していない場合でも、対照と比較して全身エタノールレベルの上昇が認められており、エタノールを産生する微生物がヒトにおけるNASHの病因に関連している可能性があることが示唆されています。特定のマイクロバイオームは、体内からの単糖吸収の増加にもつながる可能性があります。肝臓での新たな脂肪酸とトリグリセリドの生成を促進する可能性がある腸内腔。 マウスにおける肝クッパー細胞の活性化が NAFLD の病因に寄与しているようであり、これが微生物の内毒素に関連した慢性炎症によって誘発される可能性があることが判明した。 慢性内毒素血症は NAFLD の重症度と関連しています。 腸透過性の増加は、DM2 およびメタボリックシンドロームでも同様に記録されており、これらの疾患の病態生理学において重要な役割を果たしている可能性があります。 全体として、これらの発見は、糞便移植などの予防的または治療的介入が、肥満、メタボリックシンドローム、NASHまたはNAFLD、さらにはアテローム性動脈硬化の状態の改善につながる可能性があることを示唆しています。

糞便微生物移植は、C.ディフィシル感染症を再発したヒトに広く使用されており、安全で効果的で忍容性が高いことがわかっています。 凍結便は、移植用の新鮮便と同様に安全で効果的であることがわかっています。 この処置は広く受け入れられており、現在では再発性 C.ディフィシル患者の標準的な診療とみなされており、新しい診療ガイドラインにも含まれています。 メタボリックシンドロームにおけるその使用は新しいものですが、C.ディフィシル患者におけるより多くの経験から得られた安全性データは非常に心強いものです。

ゴール：

• 腸内微生物叢の変化がインスリン抵抗性のパラメータおよび肝臓脂肪含量に及ぼす影響を判断する。

理論的根拠:

背景レビューで述べたように、マイクロバイオームの変化がメタボリックシンドロームや NAFLD と関連していることを実証する大規模な動物研究と、中程度に広範なヒト研究が存在します。 マイクロバイオームの変化がヒトの代謝結果の変化につながる理由については、広範な生化学的理論的根拠もあります。

イノベーションの正当性:

代謝障害のある人の体重増加、肥満、および関連する肝疾患を既存の治療法で制御できないことは、公衆衛生上の大きな懸念事項です。 代謝障害を予防および制御するための腸内微生物の変化の可能性（クロストリジウム・ディフィシル感染症に対するFMTの成功を再現する）は、重要な進歩となるだろう。 これは、メタボリックシンドロームとNAFLDを制御するための腸内マイクロバイオームのさらに的を絞った革新を可能にする概念実証研究となる。