Mikrobák átültetése a metabolikus szindróma és a NAFLD kezelésére (FMT)

Az elhízás és az elhízással összefüggő rendellenességek, mint például a metabolikus szindróma, a 2-es típusú cukorbetegség (DM2) és a NAFLD világszerte egyre nagyobb aggodalomra adnak okot. A metabolikus szindróma az 5 paraméter közül 3 - a hasi elhízás, az emelkedett vérnyomás, az emelkedett éhomi glükóz, az emelkedett trigliceridszint és az alacsony, nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) - csoportosulását jelenti. A metabolikus szindróma prevalenciája körülbelül 20-25% Észak-Amerikában. A metabolikus szindrómában szenvedőknél fokozott a DM2 és a szív- és érrendszeri betegségek kockázata.

A metabolikus szindrómát, a DM2-t és a NAFLD-t inzulinrezisztencia jellemzi, és szorosan összefügg az elhízással. A NAFLD jelenleg a leggyakoribb májbetegség a fejlett országokban, például Kanadában. A NAFLD-ben szenvedő betegek körülbelül 10-20%-a nem alkoholos steatohepatitissé (NASH) fejlődik, amelyet gyulladás és zsírlerakódás jellemez. Sajnos a NASH a májzsugorodás egyik fő oka Észak-Amerikában.

Bélmikrobióta, elhízás, DM2 és NAFLD Nagyon erős alátámasztást találtak a bélmikrobiom inzulinrezisztenciát kiváltó hipotézisére egy nemrégiben végzett randomizált kontroll vizsgálatban, amely kimutatta, hogy a székletátültetés sovány egészséges donorokból metabolikus szindrómában szenvedő betegekbe az inzulinérzékenység javulását eredményezte. . Ez a javulás a butirát-termelő baktériumok előfordulásának növekedésével korrelált. Mivel a butirát segít megelőzni a programozott sejthalált a vastagbél nyálkahártya sejtjeiben, a bélnyálkahártya integritásának megőrzése megakadályozhatja az endotoxin vándorlását a bélből a májba és az inzulinrezisztencia kiváltását. A széklet mikrobiomával kapcsolatos nagyobb metagenomra kiterjedő asszociációs vizsgálatok megerősítették ezt a megállapítást, hogy a butirátot termelő baktériumok, köztük a Clostridiales spp,C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis és R.inulinvorans kevésbé elterjedt a DM2-ben, mint az egészséges kontrollokban.

Számos publikáció számolt be az elhízott és a DM2-ben szenvedők, illetve a normál testtömeg-indexű betegek mikrobiomában mutatkozó különbségekről. Bizonyíték van arra, hogy a megváltozott flóra növelheti az élelmiszerekből származó kalóriák felszabadulásának hatékonyságát. Egy elhízott emberi ikrekkel végzett vizsgálatban a Bacteroidetes arányának csökkenése a Firmicutes arány növekedésével összefüggésben volt a szénhidrát-anyagcserében részt vevő kulcsenzimeket kódoló mikrobiális gének feldúsulásával, ami potenciálisan a táplálék megnövekedett emésztéséhez és rövid láncú energiaellátáshoz vezethet. zsírsavakat (SCFA) a gazdaszervezethez. A bélmikrobióta elhízott egerekből vagy elhízott emberekből csíramentes egerekbe történő átvitele reprodukálta az elhízott fenotípust. A mikrobiota összetételében még az elhízott gyermekek és a sovány gyermekek között is különbségek vannak dokumentálva, ami arra utal, hogy a mikrobióta megváltozhat az élet korai szakaszában. A firmicuták/bakteroiditák számának csökkenése emberi testsúlycsökkenéssel járt. Más emberi bél organizmusok, például az Akkermansia muciniphilia és az Enterobacter cloacae B29 is szerepet játszanak az elhízással és a DM2-vel. A bél Béta proteobaktériumainak magas koncentrációja összefüggésbe hozható a cukorbetegség kialakulásával, valószínűleg az endotoxin által kiváltott gyulladásos reakció révén ezekben a Gram-negatív pálcákban. Valójában az antibiotikumok beadása egyes állatmodellekben mind az aerob, mind az anaerob baktériumok számának csökkenéséhez vezetett, ami növeli az inzulinérzékenységet, valamint a plazma adiponektinszintjét, ami korrelál az inzulinérzékenységgel. Azt találták, hogy az elhízással összefüggő változások a bél mikrobiotában aktiválják a Toll-szerű receptorokat, és ezáltal a gyomor-bél traktus gyulladását, ami inzulinrezisztenciát eredményez. A közelmúltban kiderült, hogy a mesterséges édesítőszerek annak ellenére, hogy „kalóriát nem tartalmaznak”, súlyosbíthatják a glükóz intoleranciát, a hatást a mikrobiom változása közvetíti.

Az egészséges kontrollokhoz és az egyszerű steatosisos betegekhez képest a NASH-ban szenvedő betegeknél alacsonyabb a Bacteroidetes törzs törzse, ami hasonló az elhízott humán alanyok bélmikrobiális flórájához. A mikrobiális fermentációs termékek, mint például az etanol a bélben, kulcsfontosságú tényezők az egerek elhízásához, és összefügghetnek a zsírmájbetegség patogenezisével. A NASH-ban szenvedő betegeknél a kontrollokhoz képest megemelkedett szisztémás etanolszinteket figyeltek meg, még az etanol lenyelése nélkül is, ami arra utal, hogy az etanolt termelő mikrobák összefüggésbe hozhatók a NASH patogenezisével emberekben. Bizonyos mikrobiomok a monoszacharidok magasabb felszívódását is eredményezhetik. a bél lumenét, amely elősegítheti a de novo zsírsav- és trigliceridtermelést a májban. Azt találták, hogy egerekben a máj kupffersejt-aktivációja hozzájárul a NAFLD patogeneziséhez, és ezt mikrobiális endotoxinnal kapcsolatos krónikus gyulladás válthatja ki. A krónikus endotoxémia a NAFLD súlyosságához kapcsolódik. A megnövekedett bélpermeabilitást hasonlóan dokumentálták a DM2-ben és a metabolikus szindrómában, és valószínűleg kulcsszerepet játszik e rendellenességek patofiziológiájában. Összességében ezek az eredmények azt sugallják, hogy a megelőző vagy terápiás beavatkozások, mint például a székletátültetés, az elhízás, a metabolikus szindrómák és a NASH vagy a NAFLD állapotának javulásához vezethetnek, és esetleg még az atherosclerosishoz is.

A széklet mikrobiális transzplantációját széles körben alkalmazták visszatérő C. difficile fertőzésben szenvedő embereknél, és biztonságosnak, hatékonynak és jól tolerálhatónak találták. A fagyasztott széklet ugyanolyan biztonságos és hatékony, mint a friss széklet átültetésre. Ez az eljárás elfogadottá vált, és ma már a gyakorlati standardnak számít a visszatérő C.difficile-ben szenvedő betegeknél, és szerepel az újabb gyakorlati irányelvekben. Használata metabolikus szindrómák esetén új, de a C.difficile-ben szenvedő betegek sokkal nagyobb tapasztalatából származó biztonságossági adatok nagyon megnyugtatóak.

Cél:

• Meghatározni a bél mikrobiom változásainak hatását az inzulinrezisztencia paramétereire és a máj zsírtartalmára.

Indoklás:

Amint azt a háttér-áttekintésben említettük, kiterjedt állatkísérletek és mérsékelten kiterjedt humán vizsgálatok bizonyítják, hogy a mikrobióma megváltozása összefügg a metabolikus szindrómával és a NAFLD-vel. Kiterjedt biokémiai indoklása is van annak, hogy a mikrobiom változásai miért vezethetnek az emberek metabolikus kimenetelének megváltozásához.

Az innováció indoklása:

A meglévő terápiák képtelenek a súlygyarapodás, az elhízás és a kapcsolódó májbetegségek szabályozására az anyagcserezavarban szenvedő egyéneknél, komoly közegészségügyi probléma. A bél mikrobiális változásának lehetősége az anyagcsere-rendellenességek megelőzésére és szabályozására (megkettőzve az FMT sikerét a Clostridium difficile fertőzés esetén) fontos előrelépés lenne. Ez az elméleti tanulmány bizonyítéka lesz, amely lehetővé teszi a bél mikrobiómának további célzottabb innovációit a metabolikus szindróma és a NAFLD szabályozására.