대사증후군 및 NAFLD 치료를 위한 미생물 이식 (FMT)

대사 증후군, 제2형 당뇨병(DM2) 및 NAFLD와 같은 비만 및 비만 관련 장애는 전 세계적으로 우려가 증가하고 있습니다. 대사증후군은 복부비만, 혈압상승, 공복혈당상승, 중성지방상승, HDL-C 저하 등 5가지 지표 중 3가지가 군집을 이루는 것을 말한다. 대사증후군의 유병률은 북미에서 약 20-25%입니다. 대사 증후군이 있는 사람은 DM2 및 심혈관 질환의 위험이 증가합니다.

대사 증후군, DM2 및 NAFLD는 모두 인슐린 저항성을 나타내며 비만과 복잡하게 연결되어 있습니다. NAFLD는 현재 캐나다와 같은 선진국에서 가장 흔한 간 질환입니다. NAFLD 환자의 약 10-20%는 염증과 지방 침착을 특징으로 하는 비알코올성 지방간염(NASH)으로 진행합니다. 불행히도 NASH는 북미에서 간경변증의 주요 원인입니다.

장내 미생물총, 비만, DM2 및 NAFLD 장내 미생물군유전체가 인슐린 저항성을 유발한다는 가설에 대한 매우 강력한 지지가 날씬한 건강한 기증자의 배설물 이식이 대사 증후군이 있는 인간 환자에게 개선된 인슐린 감수성을 가져온다는 최근의 무작위 대조 시험에서 발견되었습니다. . 이러한 개선은 부티레이트 생성 박테리아의 유병률 증가와 관련이 있습니다. 부티레이트는 결장의 점막 세포에서 프로그램된 세포 사멸을 방지하는 데 도움이 되므로 장 점막의 완전성을 보존하면 장에서 간으로 내독소가 이동하고 인슐린 저항성이 유도되는 것을 방지할 수 있습니다. 분변 미생물 군집에 대한 더 큰 메타게놈 광범한 연관성 연구는 클로스트리디알레스 spp,C. 직장, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis 및 R.inulinvorans는 건강한 대조군보다 DM2에서 덜 유행하는 것으로 보입니다.

비만 환자와 정상 체질량 지수를 가진 환자와 DM2 환자 사이의 마이크로바이옴의 차이는 많은 간행물에서 보고되었습니다. 변경된 식물군이 음식에서 칼로리 방출 효율을 높일 수 있다는 증거가 있습니다. 비만한 인간 쌍둥이에 대한 연구에서, 페르미쿠테스 비율의 증가에 따른 박테로이데테스 비율의 감소는 탄수화물 대사에 관여하는 주요 효소를 암호화하는 미생물 유전자의 풍부화와 관련이 있어 잠재적으로 음식의 소화 증가와 짧은 사슬 형태의 에너지 공급으로 이어질 수 있습니다. 지방산(SCFA)을 호스트에 전달합니다. 비만 마우스 또는 비만 인간의 장내 미생물을 무균 마우스로 옮기면 비만 표현형이 재현됩니다. 미생물군 구성의 차이는 비만 아동과 날씬한 아동 간에도 기록되어 있으며, 이는 미생물군 변화가 생애 초기에 발생할 수 있음을 시사합니다. 퍼미쿠테스/박테로이데테스 수의 비율 감소는 인간의 체중 감소와 관련이 있었습니다. Akkermansia muciniphilia 및 Enterobacter cloacae B29와 같은 다른 인간 장내 유기체는 비만 및 DM2와 관련이 있습니다. 고농도의 장 베타 프로테오박테리아는 아마도 이러한 그람 음성 간체 내의 내독소에 의해 유발된 염증 반응을 통해 당뇨병의 발병과 관련이 있었습니다. 실제로 일부 동물 모델에서 항생제 투여는 인슐린 민감성과 상관 관계가 있는 혈장 아디포넥틴 수준뿐만 아니라 인슐린 민감성을 증가시키는 호기성 및 혐기성 박테리아의 수를 감소시켰습니다. 비만과 관련된 장내 미생물군의 변화는 Toll 유사 수용체를 활성화하여 결과적으로 인슐린 저항성과 함께 GI 염증을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다. 아주 최근에 "무칼로리"임에도 불구하고 인공 감미료가 포도당 불내성을 악화시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

건강한 대조군과 단순 지방증 환자에 비해 NASH 환자는 박테로이데테스 문(Bacteroidetes phylum Bacteroidetes)의 비율이 낮으며 이는 비만인 사람의 장내 미생물총과 유사한 결과입니다. 장내 에탄올과 같은 미생물 발효 생성물은 생쥐의 비만을 유발하는 핵심 요인이며 지방간 질환의 병인과 관련이 있을 수 있습니다. 에탄올 섭취가 없는 경우에도 전신 에탄올 수치가 대조군과 비교하여 NASH 환자에서 증가한 것으로 나타났으며, 이는 에탄올 생성 미생물이 인간의 NASH 병인과 관련이 있을 수 있음을 시사합니다. 간에서 de novo 지방산과 트리글리세리드 생성을 촉진할 수 있는 장 내강. 생쥐에서 간 쿠퍼 세포 활성화가 NAFLD의 병인에 기여하는 것으로 보이며 이는 미생물 내독소 관련 만성 염증에 의해 유도될 수 있음이 밝혀졌습니다. 만성 내독소혈증은 NAFLD의 중증도와 관련이 있습니다. 증가된 장 투과성은 DM2 및 대사 증후군에서 유사하게 기록되었으며 이러한 장애의 병리생리학에서 중요한 역할을 할 가능성이 있습니다. 전반적으로 이러한 결과는 대변 이식과 같은 예방적 또는 치료적 개입이 비만, 대사 증후군, NASH 또는 NAFLD, 심지어 죽상동맥경화증의 상태를 개선할 수 있음을 시사합니다.

분변 미생물 이식은 재발성 C.difficile 감염이 있는 인간에게 광범위하게 사용되었으며 안전하고 효과적이며 내약성이 우수한 것으로 밝혀졌습니다. 냉동 대변은 이식을 위한 신선한 대변과 동등하게 안전하고 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 이 절차는 널리 받아들여졌고 현재 재발성 C.difficile 환자의 진료 표준으로 간주되며 새로운 진료 지침에 포함됩니다. 대사 증후군에서의 사용은 새로운 것이지만 C.difficile 환자에 대한 훨씬 더 많은 경험에서 얻은 안전성 데이터는 매우 안심할 수 있습니다.

목표:

• 장내 마이크로바이옴의 변화가 인슐린 저항성과 간 지방 함량에 미치는 영향을 확인합니다.

이론적 해석:

배경 검토에서 언급한 바와 같이 마이크로바이옴의 변화가 대사 증후군 및 NAFLD와 관련이 있음을 입증하는 광범위한 동물 및 적당히 광범위한 인간 연구가 있습니다. 또한 마이크로바이옴의 변화가 인간의 대사 결과에 변화를 가져올 수 있는 이유에 대한 광범위한 생화학적 근거가 있습니다.

혁신의 정당성:

대사 장애가 있는 개인의 체중 증가, 비만 및 관련 간 질환을 제어할 수 있는 기존 치료법의 무능력은 주요 공중 보건 문제입니다. 대사 장애를 예방하고 통제하기 위한 장내 미생물 변화의 가능성(Clostridium difficile 감염에 대한 FMT의 성공 복제)은 중요한 발전이 될 것입니다. 이것은 대사 증후군과 NAFLD를 제어하기 위해 장내 미생물 군집의 보다 표적화된 혁신을 가능하게 하는 개념 증명 연구가 될 것입니다.