Transplantacja drobnoustrojów w leczeniu zespołu metabolicznego i NAFLD (FMT)

Otyłość i zaburzenia związane z otyłością, takie jak zespół metaboliczny, cukrzyca typu 2 (DM2) i NAFLD, budzą coraz większe obawy na całym świecie. Zespół metaboliczny odnosi się do skupienia 3 z 5 parametrów - otyłości brzusznej, podwyższonego ciśnienia krwi, podwyższonego poziomu glukozy na czczo, podwyższonego poziomu triglicerydów i niskiego poziomu cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C). Częstość występowania zespołu metabolicznego wynosi około 20-25% w Ameryce Północnej. Osoby z zespołem metabolicznym są bardziej narażone na DM2 i choroby sercowo-naczyniowe.

Zespół metaboliczny, DM2 i NAFLD są naznaczone insulinoopornością i są misternie powiązane z otyłością. NAFLD jest obecnie najczęstszą chorobą wątroby w krajach rozwiniętych, takich jak Kanada. U około 10-20% pacjentów z NAFLD rozwija się niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH), które charakteryzuje się stanem zapalnym i odkładaniem się tłuszczu. Niestety, NASH jest główną przyczyną marskości wątroby w Ameryce Północnej.

Mikroflora jelitowa, otyłość, DM2 i NAFLD Bardzo silne poparcie dla hipotezy, że mikrobiom jelitowy indukuje oporność na insulinę, stwierdzono w niedawnym randomizowanym badaniu kontrolnym, które wykazało, że przeszczep kału od szczupłych zdrowych dawców ludziom z zespołem metabolicznym skutkował poprawą wrażliwości na insulinę . Ta poprawa korelowała ze wzrostem częstości występowania bakterii wytwarzających maślan. Ponieważ maślan pomaga zapobiegać zaprogramowanej śmierci komórek w komórkach błony śluzowej okrężnicy, zachowanie integralności błony śluzowej jelit może zapobiegać migracji endotoksyn z jelit do wątroby i indukowaniu insulinooporności. Większe badania asocjacyjne obejmujące cały metagenom mikrobiomu kałowego potwierdziły to odkrycie, że bakterie wytwarzające maślan, w tym Clostridiales spp, C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia jelitowa i R.inulinvorans wydają się być mniej rozpowszechnione w DM2 niż w zdrowych kontrolach.

W wielu publikacjach opisano różnice w mikrobiomie między pacjentami otyłymi a pacjentami z DM2 w porównaniu z pacjentami z prawidłowym wskaźnikiem masy ciała. Istnieją dowody na to, że zmieniona flora może zwiększyć efektywność uwalniania kalorii z pożywienia. W badaniu otyłych ludzkich bliźniaków spadek proporcji Bacteroidetes wraz ze wzrostem proporcji Firmicutes korelował ze wzbogaceniem genów drobnoustrojów kodujących kluczowe enzymy biorące udział w metabolizmie węglowodanów, potencjalnie prowadząc do zwiększonego trawienia pokarmu i dostarczania energii w postaci krótkołańcuchowych kwasy tłuszczowe (SCFA) gospodarzowi. Przeniesienie mikroflory jelitowej od otyłych myszy lub otyłych ludzi do myszy wolnych od zarazków spowodowało odtworzenie fenotypu otyłości. Udokumentowano nawet różnice w składzie mikrobiomu między dziećmi z otyłością a dziećmi szczupłymi, co sugeruje, że zmiany mikrobiomu mogą wystąpić we wczesnym okresie życia. Spadek stosunku liczby firmicutes/bacteroidetes był związany z utratą masy ciała u ludzi. Inne ludzkie organizmy jelitowe, takie jak Akkermansia muciniphilia i Enterobacter cloacae B29, są powiązane z otyłością i DM2. Wysokie stężenie proteobakterii beta jelit było związane z rozwojem cukrzycy, prawdopodobnie poprzez reakcję zapalną wywołaną przez endotoksynę w tych Gram-ujemnych pałeczkach. W rzeczywistości podawanie antybiotyków w niektórych modelach zwierzęcych doprowadziło do zmniejszenia liczby bakterii zarówno tlenowych, jak i beztlenowych, co zwiększa wrażliwość na insulinę, jak również poziom adiponektyny w osoczu, który koreluje z wrażliwością na insulinę. Stwierdzono, że zmiany w mikroflorze jelitowej związane z otyłością aktywują receptory Toll-podobne, a tym samym zapalenie przewodu pokarmowego z wynikającą z tego opornością na insulinę. Niedawno odkryto, że sztuczne słodziki, mimo że są „bezkaloryczne”, mogą zaostrzać nietolerancję glukozy, w czym pośredniczy zmiana mikrobiomu.

W porównaniu zarówno ze zdrowymi kontrolami, jak i pacjentami z prostym stłuszczeniem, pacjenci z NASH mają niższy procent rodzaju Bacteroidetes, co jest wynikiem podobnym do flory bakteryjnej jelit u otyłych ludzi. Produkty fermentacji drobnoustrojów, takie jak etanol w jelitach, są kluczowymi czynnikami wywołującymi otyłość u myszy i mogą być związane z patogenezą stłuszczenia wątroby. Podwyższone ogólnoustrojowe poziomy etanolu, nawet przy braku jakiegokolwiek spożycia etanolu, odnotowano u pacjentów z NASH w porównaniu z grupą kontrolną, co sugeruje, że drobnoustroje wytwarzające etanol mogą być związane z patogenezą NASH u ludzi. Niektóre mikrobiomy mogą również prowadzić do wyższego wchłaniania monosacharydów z światła jelita, co może sprzyjać produkcji kwasów tłuszczowych i triglicerydów de novo w wątrobie. Stwierdzono, że aktywacja wątrobowych komórek Kupffera u myszy wydaje się przyczyniać do patogenezy NAFLD i że może to być indukowane przewlekłym stanem zapalnym związanym z endotoksynami drobnoustrojowymi. Przewlekła endotoksemia jest związana z ciężkością NAFLD. Zwiększona przepuszczalność jelit została podobnie udokumentowana w DM2 i zespole metabolicznym i prawdopodobnie odgrywa kluczową rolę w patofizjologii tych zaburzeń. Ogólnie rzecz biorąc, odkrycia te sugerują, że interwencje zapobiegawcze lub terapeutyczne, takie jak przeszczep kału, mogą prowadzić do poprawy stanu otyłości, zespołów metabolicznych i NASH lub NAFLD, a być może nawet miażdżycy.

Przeszczep drobnoustrojów kałowych był szeroko stosowany u ludzi z nawracającymi infekcjami C.difficile i okazał się bezpieczny, skuteczny i dobrze tolerowany. Stwierdzono, że zamrożony stolec jest równie bezpieczny i skuteczny jak świeży stolec do przeszczepu. Ta procedura została dobrze przyjęta i jest obecnie uważana za standard postępowania dla pacjentów z nawracającymi C. difficile i jest uwzględniona w nowszych wytycznych dotyczących praktyki. Jego zastosowanie w zespołach metabolicznych jest nowe, ale dane dotyczące bezpieczeństwa wynikające ze znacznie większego doświadczenia u pacjentów z C. difficile są bardzo uspokajające.

Bramka:

• Określenie wpływu zmian mikrobiomu jelitowego na parametry insulinooporności oraz zawartość tłuszczu w wątrobie.

Racjonalne uzasadnienie:

Jak wspomniano w przeglądzie tła, istnieją szeroko zakrojone badania na zwierzętach, a także umiarkowanie rozległe badania na ludziach, wykazujące, że zmiana mikrobiomu jest związana z zespołem metabolicznym i NAFLD. Istnieje również obszerne biochemiczne uzasadnienie, dlaczego zmiany mikrobiomu mogą prowadzić do zmian w wynikach metabolicznych u ludzi.

Uzasadnienie innowacji:

Niezdolność istniejących terapii do kontrolowania przyrostu masy ciała, otyłości i powiązanych chorób wątroby u osób z zaburzeniami metabolicznymi jest głównym problemem zdrowia publicznego. Potencjał zmiany drobnoustrojów jelitowych w celu zapobiegania i kontrolowania zaburzeń metabolicznych (powielanie sukcesu FMT w przypadku zakażenia Clostridium difficile) byłby ważnym postępem. Będzie to badanie potwierdzające słuszność koncepcji, które umożliwi dalsze, bardziej ukierunkowane innowacje w zakresie mikrobiomu jelitowego w celu kontrolowania zespołu metabolicznego i NAFLD.