Trapianto di microbi per il trattamento della sindrome metabolica e della NAFLD (FMT)

L'obesità e i disturbi correlati all'obesità come la sindrome metabolica, il diabete di tipo 2 (DM2) e la NAFLD sono motivo di crescente preoccupazione in tutto il mondo. La sindrome metabolica si riferisce al raggruppamento di 3 parametri su 5: obesità addominale, pressione sanguigna elevata, glicemia a digiuno elevata, livello elevato di trigliceridi e livello basso di colesterolo lipoproteico ad alta densità (HDL-C). La prevalenza della sindrome metabolica è di circa il 20-25% in Nord America. Quelli con sindrome metabolica sono ad aumentato rischio di DM2 e malattie cardiovascolari.

La sindrome metabolica, il DM2 e la NAFLD sono tutti contrassegnati dalla resistenza all'insulina e sono strettamente legati all'obesità. NAFLD è attualmente la malattia del fegato più comune nei paesi sviluppati come il Canada. Circa il 10-20% dei pazienti con NAFLD progredisce verso la steatoepatite non alcolica (NASH) che è caratterizzata da infiammazione e deposito di grasso. Sfortunatamente, la NASH è una delle principali cause di cirrosi in Nord America.

Microbiota intestinale, obesità, DM2 e NAFLD In un recente studio di controllo randomizzato è stato trovato un supporto molto forte per l'ipotesi del microbioma intestinale che induce insulino-resistenza che ha dimostrato che il trapianto fecale da donatori sani magri in pazienti umani con sindrome metabolica ha portato a una migliore sensibilità all'insulina . Questo miglioramento è correlato a un aumento della prevalenza di batteri produttori di butirrato. Poiché il butirrato aiuta a prevenire la morte cellulare programmata nelle cellule della mucosa del colon, preservare l'integrità della mucosa intestinale può prevenire la migrazione dell'endotossina dall'intestino al fegato e l'induzione della resistenza all'insulina. Studi di associazione più ampi del metagenoma del microbioma fecale hanno confermato questa scoperta che i batteri produttori di butirrato tra cui Clostridiales spp, C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis e R.inulinvorans sembrano essere meno prevalenti nel DM2 rispetto ai controlli sani.

In molte pubblicazioni sono state riportate differenze nel microbioma tra pazienti obesi e quelli con DM2 rispetto a quelli con un normale indice di massa corporea. Ci sono prove che la flora alterata può aumentare l'efficienza del rilascio di calorie dal cibo. In uno studio su gemelli umani obesi, la diminuzione della proporzione di Bacteroidetes con l'aumento della proporzione di Firmicutes era correlata all'arricchimento dei geni microbici che codificano gli enzimi chiave coinvolti nel metabolismo dei carboidrati, portando potenzialmente ad una maggiore digestione del cibo e alla fornitura di energia sotto forma di catena corta acidi grassi (SCFA) all'ospite. Il trasferimento del microbiota intestinale da topi obesi o da esseri umani obesi a topi privi di germi ha riprodotto il fenotipo obeso. Sono state persino documentate differenze nella composizione del microbiota tra i bambini con obesità e quelli magri, suggerendo che i cambiamenti del microbiota possono verificarsi all'inizio della vita. La diminuzione del rapporto tra il numero di firmicutes/bacteroidetes è stata associata alla perdita di peso nell'uomo. Altri organismi intestinali umani come Akkermansia muciniphilia ed Enterobacter cloacae B29 sono stati implicati con obesità e DM2. Un'alta concentrazione di proteobatteri beta intestinali è stata associata allo sviluppo del diabete probabilmente attraverso una risposta infiammatoria incitata dall'endotossina all'interno di questi bastoncini Gram negativi. Infatti la somministrazione di antibiotici in alcuni modelli animali ha portato a un numero ridotto di batteri aerobi e anaerobi che aumenta la sensibilità all'insulina così come i livelli plasmatici di adiponectina, che sono correlati alla sensibilità all'insulina. È stato scoperto che i cambiamenti nel microbiota intestinale associati all'obesità attivano i recettori Toll e quindi l'infiammazione gastrointestinale con conseguente insulino-resistenza. Molto recentemente è stato scoperto che i dolcificanti artificiali pur essendo "senza calorie" possono esacerbare l'intolleranza al glucosio, effetto mediato da un cambiamento nel microbioma.

Rispetto sia ai controlli sani che ai pazienti con steatosi semplice, i pazienti con NASH hanno una percentuale inferiore del phylum Bacteroidetes, un risultato simile a quello della flora microbica intestinale nei soggetti umani obesi. I prodotti della fermentazione microbica come l'etanolo nell'intestino sono fattori chiave per indurre l'obesità nei topi e possono essere correlati alla patogenesi della steatosi epatica. Livelli sistemici elevati di etanolo anche in assenza di ingestione di etanolo sono stati osservati nei pazienti con NASH rispetto ai controlli, suggerendo che i microbi produttori di etanolo potrebbero essere correlati alla patogenesi della NASH negli esseri umani. Alcuni microbiomi possono anche portare a un maggiore assorbimento di monosaccaridi da il lume intestinale, che può promuovere la produzione de novo di acidi grassi e trigliceridi nel fegato. È stato scoperto che l'attivazione epatica delle cellule kupffer nei topi sembra contribuire alla patogenesi della NAFLD e che questa può essere indotta dall'infiammazione cronica correlata all'endotossina microbica. L'endotossiemia cronica è associata alla gravità della NAFLD. L'aumento della permeabilità intestinale è stato analogamente documentato nel DM2 e nella sindrome metabolica e probabilmente svolge un ruolo chiave nella fisiopatologia di questi disturbi. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che interventi preventivi o terapeutici come il trapianto fecale possono portare a un miglioramento dello stato di obesità, sindromi metaboliche e NASH o NAFLD e forse anche aterosclerosi.

Il trapianto microbico fecale è stato ampiamente utilizzato negli esseri umani con infezione ricorrente da C.difficile ed è risultato essere sicuro, efficace e ben tollerato. Le feci congelate si sono dimostrate ugualmente sicure ed efficaci rispetto alle feci fresche per il trapianto. Questa procedura è stata ben accettata ed è ora considerata lo standard di pratica per i pazienti con C.difficile ricorrente ed è inclusa nelle nuove linee guida pratiche. Il suo utilizzo nelle sindromi metaboliche è nuovo, ma i dati sulla sicurezza derivanti dall'esperienza molto più ampia nei pazienti con C.difficile sono molto rassicuranti.

Obiettivo:

• Determinare l'impatto delle alterazioni del microbioma intestinale sui parametri di insulino-resistenza e sul contenuto di grasso epatico.

Fondamento logico:

Come accennato nella revisione del background, esistono ampi studi sugli animali e anche moderatamente ampi sull'uomo che dimostrano che l'alterazione del microbioma è associata alla sindrome metabolica e alla NAFLD. Esiste anche un'ampia motivazione biochimica per cui i cambiamenti del microbioma potrebbero portare a cambiamenti negli esiti metabolici negli esseri umani.

Giustificazione dell'innovazione:

L'incapacità delle terapie esistenti di controllare l'aumento di peso, l'obesità e le malattie epatiche associate negli individui con disturbi metabolici è una delle principali preoccupazioni per la salute pubblica. Il potenziale dell'alterazione microbica intestinale per prevenire e controllare i disordini metabolici (duplicando il successo dell'FMT per l'infezione da Clostridium difficile) sarebbe un progresso importante. Questo sarà uno studio di prova concettuale che consentirà ulteriori innovazioni più mirate del microbioma intestinale per controllare la sindrome metabolica e la NAFLD.