Mikrobien siirto metabolisen oireyhtymän hoitoon ja NAFLD (FMT)

Liikalihavuus ja liikalihavuuteen liittyvät häiriöt, kuten metabolinen oireyhtymä, tyypin 2 diabetes (DM2) ja NAFLD, aiheuttavat kasvavaa huolta maailmanlaajuisesti. Metabolinen oireyhtymä viittaa kolmen viidestä parametrista - vatsan liikalihavuus, kohonnut verenpaine, kohonnut paastoglukoosi, kohonnut triglyseriditaso ja matala HDL-kolesteroli (HDL-C). Metabolisen oireyhtymän esiintyvyys on noin 20-25 % Pohjois-Amerikassa. Metabolista oireyhtymää sairastavilla on lisääntynyt riski sairastua DM2-tautiin ja sydän- ja verisuonitauteihin.

Metabolinen oireyhtymä, DM2 ja NAFLD ovat kaikki leimallisia insuliiniresistenssistä ja ne liittyvät kiinteästi liikalihavuuteen. NAFLD on tällä hetkellä yleisin maksasairaus kehittyneissä maissa, kuten Kanadassa. Noin 10-20 % NAFLD-potilaista etenee alkoholittomaan steatohepatiittiin (NASH), jolle on ominaista tulehdus ja rasvakertymä. Valitettavasti NASH on tärkein kirroosin aiheuttaja Pohjois-Amerikassa.

Suoliston mikrobiota, liikalihavuus, DM2 ja NAFLD Äskettäisessä satunnaistetussa kontrollitutkimuksessa löydettiin erittäin vahva tuki hypoteesille suoliston mikrobiomin aiheuttamasta insuliiniresistenssistä, joka osoitti, että ulosteensiirto laihoilta terveiltä luovuttajilta ihmispotilaille, joilla oli metabolinen oireyhtymä, paransi insuliiniherkkyyttä. . Tämä parannus korreloi butyraattia tuottavien bakteerien esiintyvyyden lisääntymisen kanssa. Koska butyraatti auttaa estämään ohjelmoitua solukuolemaa paksusuolen limakalvosoluissa, suolen limakalvon eheyden säilyttäminen voi estää endotoksiinin kulkeutumisen suolesta maksaan ja insuliiniresistenssin induktion. Laajemmat metagenomin laajuiset assosiaatiotutkimukset ulosteen mikrobiomista vahvistivat tämän havainnon, että butyraattia tuottavat bakteerit, mukaan lukien Clostridiales spp,C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis ja R.inulinvorans näyttävät olevan vähemmän yleisiä DM2:ssa kuin terveillä kontrolleilla.

Useissa julkaisuissa on raportoitu eroja mikrobiomissa lihavien ja DM2-potilaiden välillä verrattuna niihin, joilla on normaali painoindeksi. On näyttöä siitä, että muuttunut kasvisto voi tehostaa kalorien vapautumista ruoasta. Lihavilla ihmiskaksosilla tehdyssä tutkimuksessa Bacteroidetes-osuuden väheneminen Firmicutes-osuuden lisääntyessä korreloi hiilihydraattiaineenvaihduntaan osallistuvia keskeisiä entsyymejä koodaavien mikrobigeenien rikastumiseen, mikä saattaa johtaa ruoansulatuksen lisääntymiseen ja energian saantiin lyhytketjuisena. rasvahapot (SCFA) isännälle. Lihavien hiirten tai liikalihavien ihmisten suoliston mikrobiston siirto mikrobittomiin hiiriin toi lihavan fenotyypin. Mikrobiootan koostumuksessa on jopa dokumentoitu eroja lihavien ja laihojen lasten välillä, mikä viittaa siihen, että mikrobiotan muutoksia saattaa tapahtua varhaisessa elämässä. Firmicutes/bakteroidiittien määrän väheneminen liittyi painon laskuun ihmisillä. Muut ihmisen suolistoliöt, kuten Akkermansia muciniphilia ja Enterobacter cloacae B29, on yhdistetty liikalihavuuteen ja DM2:een. Suoliston beeta-proteobakteereiden korkea pitoisuus liittyi diabeteksen kehittymiseen mahdollisesti endotoksiinin aiheuttaman tulehdusvasteen kautta näissä gramnegatiivisissa sauvoissa. Itse asiassa antibioottien antaminen joissakin eläinmalleissa on johtanut sekä aerobisten että anaerobisten bakteerien määrän vähenemiseen, mikä lisää insuliiniherkkyyttä sekä plasman adiponektiinitasoja, jotka korreloivat insuliiniherkkyyden kanssa. Lihavuuteen liittyvien suoliston mikrobiotassa tapahtuvien muutosten on havaittu aktivoivan Tollin kaltaisia ​​reseptoreita ja siten GI-tulehdusta, mikä johtaa insuliiniresistenssiin. Aivan äskettäin havaittiin, että keinotekoiset makeutusaineet voivat pahentaa glukoosi-intoleranssia, vaikka ne ovat "ei-kaloreita", mikrobiomissa tapahtuvan muutoksen välittämän vaikutuksen.

Verrattuna sekä terveisiin kontrolleihin että yksinkertaisiin steatoosipotilaisiin, NASH-potilailla on pienempi Bacteroidetes-suvun prosenttiosuus, mikä on samanlainen kuin suoliston mikrobifloora lihavilla ihmisillä. Mikrobien fermentaatiotuotteet, kuten etanoli suolistossa, ovat avaintekijöitä liikalihavuuden indusoinnissa hiirillä, ja ne voivat liittyä rasvamaksasairauden patogeneesiin. NASH-potilailla on havaittu kohonneita systeemisiä etanolipitoisuuksia jopa ilman etanolia nauttimista verrokkeihin verrattuna, mikä viittaa siihen, että etanolia tuottavat mikrobit saattavat liittyä NASH:n patogeneesiin ihmisillä. Tietyt mikrobiomit voivat myös johtaa monosakkaridien suurempaan imeytymiseen suoliston luumen, joka voi edistää de novo rasvahappojen ja triglyseridien tuotantoa maksassa. On havaittu, että maksan kupffersolujen aktivaatio hiirillä näyttää myötävaikuttavan NAFLD:n patogeneesiin ja että tämä voi johtua mikrobien endotoksiiniin liittyvästä kroonisesta tulehduksesta. Krooninen endotoksemia liittyy NAFLD:n vakavuuteen. Lisääntynyt suoliston läpäisevyys on samoin dokumentoitu DM2:ssa ja metabolisessa oireyhtymässä, ja sillä on todennäköisesti keskeinen rooli näiden häiriöiden patofysiologiassa. Kaiken kaikkiaan nämä havainnot viittaavat siihen, että ennaltaehkäisevät tai terapeuttiset toimenpiteet, kuten ulosteensiirto, voivat johtaa lihavuuden, metabolisten oireyhtymien ja NASH:n tai NAFLD:n tilan paranemiseen ja mahdollisesti jopa ateroskleroosiin.

Ulosteen mikrobisiirtoa on käytetty laajasti ihmisillä, joilla on toistuva C. difficile -infektio, ja sen on todettu olevan turvallinen, tehokas ja hyvin siedetty. Jäädytettyjen ulosteiden on todettu olevan yhtä turvallisia ja tehokkaita kuin tuoreen siirrettävän ulosteen. Tämä menettely on tullut hyvin hyväksytyksi, ja sitä pidetään nyt käytäntönä potilailla, joilla on toistuva C. difficile, ja se sisältyy uudempiin käytännön ohjeisiin. Sen käyttö metabolisissa oireyhtymissä on uutta, mutta C. difficile -potilailla saaduista paljon laajemmista kokemuksista saadut turvallisuustiedot ovat erittäin rohkaisevia.

Päämäärä:

• Selvittää suoliston mikrobiomin muutosten vaikutusta insuliiniresistenssin parametreihin ja maksan rasvapitoisuuteen.

Perustelut:

Kuten taustakatsauksessa mainittiin, laajat eläin- ja myös kohtalaisen laajat ihmistutkimukset osoittavat, että mikrobiomin muutos liittyy metaboliseen oireyhtymään ja NAFLD:hen. On myös laajat biokemialliset perusteet sille, miksi mikrobiomin muutokset voivat johtaa muutoksiin ihmisten aineenvaihdunnan tuloksissa.

Innovaatioiden perustelut:

Nykyisten hoitojen kyvyttömyys hallita painonnousua, liikalihavuutta ja niihin liittyviä maksasairauksia henkilöillä, joilla on aineenvaihduntahäiriöitä, on suuri kansanterveysongelma. Suoliston mikrobien muutosten mahdollisuus ehkäistä ja hallita aineenvaihduntahäiriöitä (kallentaa FMT:n menestystä Clostridium difficile -infektiossa) olisi tärkeä edistysaskel. Tämä on todiste konseptitutkimuksesta, joka mahdollistaa suoliston mikrobiomin lisää kohdennettuja innovaatioita metabolisen oireyhtymän ja NAFLD:n hallitsemiseksi.