Transplantation av mikrober för behandling av metabolt syndrom och NAFLD (FMT)

Fetma och fetmarelaterade störningar som metabolt syndrom, typ 2-diabetes (DM2) och NAFLD är ett ökande problem över hela världen. Metaboliskt syndrom hänvisar till klustringen av 3 av 5 parametrar - bukfetma, förhöjt blodtryck, förhöjt fasteglukos, förhöjd triglyceridnivå och låg nivå av högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C). Prevalensen av metabolt syndrom är cirka 20-25 % i Nordamerika. De med metabolt syndrom löper ökad risk för DM2 och hjärt-kärlsjukdom.

Metaboliskt syndrom, DM2 och NAFLD är alla märkta av insulinresistens och är intrikat kopplade till fetma. NAFLD är för närvarande den vanligaste leversjukdomen i utvecklade länder som Kanada. Cirka 10-20 % av patienterna med NAFLD utvecklas till alkoholfri steatohepatit (NASH) som kännetecknas av inflammation och fettavlagring. Tyvärr är NASH en viktig orsak till cirros i Nordamerika.

Tarmmikrobiota, fetma, DM2 och NAFLD Mycket starkt stöd för hypotesen om att tarmmikrobiomet inducerar insulinresistens hittades i en nyligen genomförd randomiserad kontrollstudie som visade att fekal transplantation från magra friska donatorer till mänskliga patienter med metabolt syndrom resulterade i förbättrad insulinkänslighet . Denna förbättring korrelerade med en ökning av prevalensen av butyratproducerande bakterier. Eftersom butyrat hjälper till att förhindra programmerad celldöd i slemhinnecellerna i tjocktarmen, kan bevarande av integriteten hos tarmslemhinnan förhindra migrering av endotoxin från tarmen till levern och induktion av insulinresistens. Större metagenomomfattande associationsstudier av det fekala mikrobiomet bekräftade detta fynd att butyratproducerande bakterier inklusive Clostridiales spp,C. rectales, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis och R.inulinvorans verkar vara mindre vanliga i DM2 än hos friska kontroller.

Skillnader i mikrobiomet mellan överviktiga patienter och de med DM2 jämfört med de med ett normalt kroppsmassaindex har rapporterats i många publikationer. Det finns bevis för att den förändrade floran kan öka effektiviteten för frigöring av kalorier från mat. I en studie av feta mänskliga tvillingar korrelerade minskningen av Bacteroidetes-andelen med ökningen av Firmicutes-andelen med anrikningen av mikrobiella gener som kodar för nyckelenzymer involverade i kolhydratmetabolism, vilket potentiellt leder till ökad matsmältning och tillförsel av energi i form av kortkedjad fettsyror (SCFA) till värden. Överföring av tarmmikrobiotan från överviktiga möss eller från överviktiga människor till bakteriefria möss reproducerade den feta fenotypen. Skillnader i mikrobiotasammansättning har till och med dokumenterats mellan barn med fetma och de barn som är magra, vilket tyder på att mikrobiotaförändringar kan inträffa tidigt i livet. Minskningen av förhållandet mellan antalet firmicutes/bakteroideter associerades med viktminskning hos människor. Andra mänskliga tarmorganismer som Akkermansia muciniphilia och Enterobacter cloacae B29 har varit inblandade i fetma och DM2. En hög koncentration av beta-proteobakterier i tarmen associerades med utvecklingen av diabetes, möjligen via en inflammatorisk respons framkallad av endotoxinet i dessa gramnegativa stavar. I själva verket har antibiotikaadministration i vissa djurmodeller lett till minskat antal av både aeroba och anaeroba bakterier, vilket ökar insulinkänsligheten såväl som i plasmanivåer av adiponektin, som korrelerar med insulinkänslighet. Förändringar i tarmmikrobiotan i samband med fetma har visat sig aktivera Toll-liknande receptorer och därmed GI-inflammation med resulterande insulinresistens. Helt nyligen upptäcktes att konstgjorda sötningsmedel trots att de är "inga kalorier" kan förvärra glukosintoleransen, effekten medierad via en förändring i mikrobiomet.

Jämfört med både friska kontroller och patienter med enkel steatos, har patienter med NASH en lägre andel av phylum Bacteroidetes, ett fynd som liknar det hos den mikrobiella tarmfloran hos överviktiga människor. Mikrobiella fermenteringsprodukter som etanol i tarmen är nyckelfaktorer för att inducera fetma hos möss och kan vara relaterade till patogenesen av fettleversjukdom. Förhöjda systemiska etanolnivåer även i frånvaro av etanolintag har noterats hos patienter med NASH jämfört med kontroller, vilket tyder på att etanolproducerande mikrober kan vara relaterade till patogenesen av NASH hos människor. Vissa mikrobiomer kan också leda till högre monosackaridabsorption från tarmens lumen, vilket kan främja de novo fettsyra- och triglyceridproduktionen i levern. Det har visat sig att aktiveringen av leverkupfferceller hos möss verkar bidra till patogenesen av NAFLD och att detta kan induceras av mikrobiell endotoxinrelaterad kronisk inflammation. Kronisk endotoxemi är associerad med svårighetsgraden av NAFLD. Ökad tarmpermeabilitet har på liknande sätt dokumenterats vid DM2 och metabolt syndrom och spelar sannolikt en nyckelroll i patofysiologin för dessa störningar. Sammantaget tyder dessa fynd på att förebyggande eller terapeutiska ingrepp såsom fekal transplantation kan leda till förbättring av statusen för fetma, metabola syndrom och NASH eller NAFLD, och möjligen till och med ateroskleros.

Fekal mikrobiell transplantation har använts i stor utsträckning hos människor med återkommande C.difficile-infektion och har visat sig vara säker, effektiv och väl tolererad. Fryst avföring har visat sig vara lika säker och effektiv som färsk avföring för transplantation. Denna procedur har blivit väl accepterad och anses nu vara standard för patienter med återkommande C.difficile, och ingår i nyare riktlinjer för praxis. Dess användning vid metabola syndrom är ny, men säkerhetsdata från den mycket större erfarenheten hos patienter med C.difficile är mycket betryggande.

Mål:

• Att bestämma inverkan av förändringar i tarmmikrobiomet på parametrar för insulinresistens och på fetthalten i levern.

Logisk grund:

Som nämnts i bakgrundsöversikten finns det omfattande djur- och även måttligt omfattande humanstudier som visar att förändringar i mikrobiomet är associerat med metabolt syndrom och NAFLD. Det finns också omfattande biokemiska skäl för varför förändringar i mikrobiom kan leda till förändringar i de metabola resultaten hos människor.

Motivering för innovation:

Oförmågan hos befintliga terapier för att kontrollera viktökning, fetma och associerade leversjukdomar hos individer med metabola störningar är ett stort folkhälsoproblem. Potentialen hos mikrobiell förändring i tarmen för att förebygga och kontrollera metabola störningar (duplicera framgången för FMT för Clostridium difficile-infektion) skulle vara ett viktigt framsteg. Detta kommer att vara en proof of concept-studie som kommer att möjliggöra ytterligare mer riktade innovationer av tarmmikrobiomet för att kontrollera det metabola syndromet och NAFLD.