IDH1/2 突变实体瘤中的二甲双胍和氯喹 (MACIST)
二甲双胍和氯喹治疗 IDH1/2 突变神经胶质瘤、肝内胆管癌或软骨肉瘤患者的 Ib 期研究
研究概览
详细说明
神经胶质瘤、肝内胆管癌 (IHCC) 和软骨肉瘤 (CS) 是侵袭性恶性癌症，预后不佳，后两种类型尤其是在局部晚期或转移的情况下。 这是由于缺乏有效的治疗策略，并突出了对新疗法的迫切需求。
这些癌症类型的一个子集的特征是编码异柠檬酸脱氢酶 1 (IDH1) 和异柠檬酸脱氢酶 2 (IDH2) 的基因存在突变。 这些突变发生在 80% 的世界卫生组织 (WHO) II 级和 III 级神经胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤、20% 的 IHCC 和 60% 的 CS 中，除了它们的致癌功能外，还诱导 IDH1/2MT 癌细胞的代谢脆弱性，这些细胞可以是由口服抗糖尿病药二甲双胍和口服抗疟药氯喹在体外利用。
在本研究方案中，研究人员描述了一项 Ib 期单中心临床试验，其中使用替代标记物 D-2-羟基戊二酸 (D-2HG) 对胶质瘤、IHCC 或 CS 患者进行 IDH1/2MT 筛查，该试验是专门在 IDH1/2MT 癌症或肿瘤材料的 DNA 测序中产生。 符合条件的 IDH1/2MT 患者随后接受二甲双胍和氯喹的联合治疗。
研究方案使用 3+3 剂量递增方案。 主要目标是确定最大耐受剂量，以便为 II 期试验确定推荐剂量。 该研究的次要目标包括 (1) 研究二甲双胍加氯喹联合治疗的药代动力学，(2) IDH1/2MT 状态是否可以通过磁共振波谱法和/或质谱法测定血清、尿液和/ 或神经胶质瘤、IHCC 或 CS 患者循环肿瘤 DNA 的胆汁或下一代测序，以及 (3) 研究 IDH1/2MT 癌症中二甲双胍加氯喹的肿瘤反应和 D-2HG 浓度反应。
通过研究两种相对安全的治疗这些高度恶性肿瘤的药物，本研究可能为 IDH1/2MT 神经胶质瘤、IHCC 和 CS 开辟一条新的治疗途径。 此外，这项研究可能会为经常受 IDH1/2MT 影响的其他癌症提供新疗法，例如急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病和 T 细胞淋巴瘤。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Noord-Holland
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Amsterdam、Noord-Holland、荷兰、1105AZ
- Academic Medical Center
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Amsterdam、Noord-Holland、荷兰、1081 HZ
- VU University Medical Center
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Zuid-Holland
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Leiden、Zuid-Holland、荷兰、2333 ZA
- Leiden University Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 存在神经胶质瘤、IHCC 或 WHO ≥ II 级 CS（新诊断和难治性/复发性肿瘤）
- 根据血清和尿液（可选：胆汁）的 MS、肿瘤的 MRS 或（循环）肿瘤材料的 DNA 测序确定，肿瘤携带 IDH1 或 IDH2 的新形态 D-2HG 生成突变。
- 根据 RECIST 1.1 标准（见附录 B）在 IHCC 和 CS 患者中的可测量损伤和在神经胶质瘤患者中的 RANO 标准（见附录 C）。
- ECOG/WHO 绩效 0-2（见附录 D）。
- 年龄 > 18 岁。
- 足够的肾功能（肌酐 < 150 μmol/L 和/或肌酐清除率 > 60 ml/ L）。
- 足够的肝功能（胆红素 < 正常上限的 1.5 倍，ALAT 或 ASAT 在肝转移的情况下 < 正常上限的 5.0 倍，在没有肝转移的情况下 < 正常上限的 2.5 倍）。
- 足够的骨髓功能（WBC > 3.0 x 109/L，血小板 > 100 x 109/L）。
- 如果患者符合切除条件，则（已经）计划在开始研究治疗后至少 4 周进行手术。
- 在精神上、身体上和地理上能够接受治疗和跟进。
- 签署治疗前获得的知情内容。
排除标准：
- 怀孕（血清妊娠试验阳性）和哺乳期。
- 根据研究者的判断，会危及患者安全的严重伴随全身性疾病。
患有任何严重和/或不受控制的医疗状况的患者，例如：
- 不稳定型心绞痛，
- 症状性充血性心力衰竭，
- 心肌梗塞，
- 心律失常，
- 肺功能不全，
- 癫痫（与氯喹相互作用），
- 严重的胃肠道、神经系统或血液系统疾病（与氯喹的相互作用）。
随机分组前 6 个月：
- 严重的不受控制的心律失常，
- 由空腹血糖 > 2X ULN 定义的不受控制的糖尿病，
- 活动性或不受控制的严重感染，包括疟疾，
- 肝硬化、慢性活动性肝炎或慢性持续性肝炎，
- 肺功能严重受损。
- 使用地高辛、MAO 抑制剂、保泰松、保泰松、金制剂或西咪替丁（已知与氯喹的药物相互作用）或袢利尿剂（已知与二甲双胍的药物相互作用）且没有好的替代品的患者。
- 已知有酗酒史（与二甲双胍相互作用）的患者。
- 已知患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、卟啉症、重症肌无力或眼部/视网膜畸变（与氯喹相互作用）的患者。
- 已知对二甲双胍或氯喹过敏的患者。
- 乳糖不耐受的患者。
- 在过去 6 个月内使用过二甲双胍或氯喹。
- 过去长期使用氯喹（>5 年或累积剂量>300 克）。
使用其他抗癌疗法（即 手术切除、化疗、靶向治疗、放疗、手术）。 允许姑息治疗，例如：
- 症状性骨转移的姑息性放疗；
- 地塞米松缓解神经胶质瘤和脑水肿患者的症状；
- 神经胶质瘤和癫痫发作患者的非酶诱导抗癫痫药（托吡酯除外）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：二甲双胍和氯喹组合
二甲双胍将以 3+3 剂量递增方案给药。 氯喹将以固定剂量给药。 |
二甲双胍和氯喹是两种口服药物。
二甲双胍每天服用两次，氯喹每天服用一次。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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二甲双胍+氯喹的最大耐受剂量
大体时间：1年
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最大耐受剂量是氯喹加二甲双胍的剂量，其中不超过三分之一的患者（3+3 剂量递增方案）观察到严重的不良反应。
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1年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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二甲双胍+氯喹对血清/尿液/胆汁D-2-羟基戊二酸（D2HG）浓度的影响
大体时间：1年
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在研究开始和结束时，将通过质谱法 (MS) 测量血清/尿液/胆汁中的 D-2HG 浓度。
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1年
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二甲双胍+氯喹对瘤内D2HG浓度的影响
大体时间：1年
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在研究开始和结束时，将通过磁共振波谱 (MRS) 测量瘤内 D-2HG 浓度。
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1年
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二甲双胍+氯喹对肿瘤反应的影响
大体时间：1年
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肿瘤大小将在治疗前后使用 MRI/CT 扫描进行测量。
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1年
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二甲双胍+氯喹的推荐剂量
大体时间：1年
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推荐剂量是氯喹加二甲双胍的剂量，是低于最大耐受剂量一级的剂量水平。
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1年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Hanneke W Wilmink, M.D., Ph.D.、Academisch Medisch Centrum - Universiteit van Amsterdam (AMC-UvA)
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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