Метформин и хлорохин в солидных опухолях с мутацией IDH1/2 (MACIST)

Критерии включения:

1. Наличие глиомы, IHCC или степени ВОЗ ≥ II CS (как недавно диагностированные, так и рефрактерные/рецидивирующие опухоли)
2. Опухоль несет неоморфную D-2HG, генерирующую мутацию в IDH1 или IDH2, как определено с помощью МС сыворотки и мочи (необязательно: желчи), МРС опухоли или секвенирования ДНК (циркулирующего) опухолевого материала.
3. Поддающееся измерению поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1 (см. Приложение B) у пациентов с IHCC и CS и критериями RANO (см. Приложение C) у пациентов с глиомой.
4. Показатели ECOG/ВОЗ 0–2 (см. Приложение D).
5. Возраст > 18 лет.
6. Адекватная функция почек (креатинин < 150 мкмоль/л и/или клиренс креатинина > 60 мл/л).
7. Адекватная функция печени (билирубин < 1,5 раза выше верхней границы нормы, АЛАТ или АсАТ < 5,0 раза выше верхней границы нормы в случае метастазов в печень и < 2,5 раза выше верхней границы нормы при отсутствии метастазов в печень).
8. Адекватная функция костного мозга (лейкоциты > 3,0 х 109/л, тромбоциты > 100 х 109/л).
9. Если пациент подходит для резекции, хирургическое вмешательство (уже) запланировано как минимум за 4 недели до начала исследуемого лечения.
10. Умственно, физически и географически способный пройти лечение и последующее наблюдение.
11. Подписанный информированный контент, полученный до лечения.

Критерий исключения:

1. Беременность (положительный сывороточный тест на беременность) и лактация.
2. Серьезное сопутствующее системное заболевание, которое может поставить под угрозу безопасность пациента, на усмотрение исследователя.

3. Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями, такими как:

   • нестабильная стенокардия,
   • симптоматическая застойная сердечная недостаточность,
   • инфаркт миокарда,
   • сердечные аритмии,
   • легочная недостаточность,
   • эпилепсия (взаимодействие с хлорохином),
   • тяжелые желудочно-кишечные, неврологические или гематологические заболевания (взаимодействие с хлорохином).

4. За 6 месяцев до рандомизации:

   • тяжелая неконтролируемая сердечная аритмия,
   • неконтролируемый диабет, определяемый уровнем глюкозы в сыворотке крови натощак > 2X ULN,
   • активная или неконтролируемая тяжелая инфекция, включая малярию,
   • цирроз печени, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит,
   • резкое нарушение функции легких.
5. Пациенты, принимающие дигоксин, ингибиторы МАО, фенилбутазон, оксигенбутазон, препараты золота или циметидин (известное фармакологическое взаимодействие с хлорохином) или петлевые диуретики (известное фармакологическое взаимодействие с метформином), для которых нет хорошей альтернативы.
6. Пациенты, имеющие в анамнезе злоупотребление алкоголем (взаимодействие с метформином).
7. Пациенты с известным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, порфирией, миастенией или глазными/ретинальными аберрациями (взаимодействие с хлорохином).
8. Пациенты с известной гиперчувствительностью к метформину или хлорохину.
9. Пациенты с непереносимостью лактозы.
10. Использование метформина или хлорохина в течение предыдущих 6 месяцев.
11. Долгосрочное использование хлорохина (> 5 лет или кумулятивная доза> 300 граммов) в прошлом.

12. Использование другой противораковой терапии (т.е. хирургическая резекция, химиотерапия, таргетная терапия, лучевая терапия, хирургия). Разрешена паллиативная терапия, такая как:

    • паллиативная лучевая терапия при симптоматических метастазах в кости;
    • дексаметазон для облегчения симптомов у пациентов с глиомой и отеком головного мозга;
    • нефермент-индуцирующие противоэпилептические препараты (за исключением топирамата) у пациентов с глиомой и эпилептическими припадками.