Metformin a chlorochin u IDH1/2-mutovaných pevných nádorů (MACIST)

Kritéria pro zařazení:

1. Přítomnost gliomu, IHCC nebo WHO stupně ≥ II CS (nově diagnostikované i refrakterní/recidivující nádory)
2. Nádor nese neomorfní mutaci generující D-2HG v IDH1 nebo IDH2, jak je stanoveno MS séra a moči (volitelně: žluč), MRS nádoru nebo sekvenováním DNA (cirkulujícího) nádorového materiálu.
3. Měřitelná léze podle kritérií RECIST 1.1 (viz Příloha B) u pacientů s IHCC a CS a podle kritérií RANO (viz Příloha C) u pacientů s gliomem.
4. Výkon ECOG/WHO 0-2 (viz Příloha D).
5. Věk > 18 let.
6. Přiměřená funkce ledvin (kreatinin < 150 μmol/l a/nebo clearance kreatininu > 60 ml/l).
7. Přiměřená funkce jater (bilirubin < 1,5násobek horní hranice normy, ALAT nebo AST < 5,0násobek horní hranice normy v případě jaterních metastáz a < 2,5násobek horní hranice normy při absenci jaterních metastáz).
8. Přiměřená funkce kostní dřeně (WBC > 3,0 x 109/l, krevní destičky > 100 x 109/l).
9. Pokud je pacient způsobilý k resekci, chirurgický zákrok je (již) plánován nejméně 4 týdny od zahájení studijní léčby.
10. Psychicky, fyzicky a geograficky schopný podstoupit léčbu a sledování.
11. Podepsaný informovaný obsah získaný před léčbou.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotenství (pozitivní těhotenský test v séru) a laktace.
2. Závažná doprovodná systémová porucha, která by ohrozila bezpečnost pacienta, podle uvážení zkoušejícího.

3. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy, jako jsou:

   • nestabilní angina pectoris,
   • symptomatické městnavé srdeční selhání,
   • infarkt myokardu,
   • srdeční arytmie,
   • plicní insuficience,
   • epilepsie (interakce s chlorochinem),
   • závažná gastrointestinální, neurologická nebo hematologická onemocnění (interakce s chlorochinem).

4. 6 měsíců před randomizací:

   • závažná nekontrolovaná srdeční arytmie,
   • nekontrolovaný diabetes definovaný jako hladina glukózy v séru nalačno >2X ULN,
   • aktivní nebo nekontrolovaná závažná infekce, včetně malárie,
   • cirhóza, chronická aktivní hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida,
   • vážně narušená funkce plic.
5. Pacienti, kteří užívají digoxin, inhibitory MAO, fenylbutazon, oxygenbutazon, preparáty zlata nebo cimetidin (známá farmakointerakce s chlorochinem) nebo kličková diuretika (známá farmakointerakce s metforminem), pro které není dostupná žádná dobrá alternativa.
6. Pacienti, kteří mají v anamnéze abúzus alkoholu (interakce s metforminem).
7. Pacienti se známým deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, porfyrií, myasthenia gravis nebo očními/retinálními aberacemi (interakce s chlorochinem).
8. Pacienti se známou přecitlivělostí na metformin nebo chlorochin.
9. Pacienti s intolerancí laktózy.
10. Užívání metforminu nebo chlorochinu v předchozích 6 měsících.
11. Dlouhodobé užívání chlorochinu (>5 let nebo kumulativní dávka>300 gramů) v minulosti.

12. Použití jiné protinádorové terapie (tj. chirurgická resekce, chemoterapie, cílená terapie, radioterapie, chirurgie). Je povolena paliativní terapie, jako jsou:

    • paliativní radioterapie pro symptomatické kostní metastázy;
    • dexamethason pro zmírnění symptomů u pacientů s gliomem a mozkovým edémem;
    • neenzymy indukující antiepileptika (s výjimkou topiramátu) u pacientů s gliomem a epileptickými záchvaty.