Metformina e clorochina nei tumori solidi con mutazione IDH1/2 (MACIST)

Criterio di inclusione:

1. Presenza di un glioma, IHCC o CS di grado ≥ II dell'OMS (sia tumori di nuova diagnosi che refrattari/recidivanti)
2. Il tumore è portatore di una mutazione neomorfa generatrice di D-2HG in IDH1 o IDH2 come determinato dalla MS di siero e urina (opzionale: bile), MRS del tumore o sequenziamento del DNA del materiale tumorale (circolante).
3. Lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 (vedi Appendice B) nei pazienti con IHCC e CS e criteri RANO (vedi Appendice C) nei pazienti con glioma.
4. Performance ECOG/WHO 0-2 (vedi Appendice D).
5. Età > 18 anni.
6. Funzionalità renale adeguata (creatinina < 150 μmol/L e/o clearance della creatinina > 60 ml/L).
7. Funzionalità epatica adeguata (bilirubina < 1,5 volte il limite superiore della norma, ALT o AST < 5,0 volte il limite superiore della norma in caso di metastasi epatiche e < 2,5 volte il limite superiore della norma in assenza di metastasi epatiche).
8. Adeguata funzionalità del midollo osseo (WBC > 3,0 x 109/L, piastrine > 100 x 109/L).
9. Se il paziente è idoneo per la resezione, l'intervento chirurgico è (già) pianificato almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
10. Mentalmente, fisicamente e geograficamente in grado di sottoporsi a cure e follow-up.
11. Contenuto informato firmato ottenuto prima del trattamento.

Criteri di esclusione:

1. Gravidanza (test di gravidanza su siero positivo) e allattamento.
2. Grave disturbo sistemico concomitante che comprometterebbe la sicurezza del paziente, a discrezione dello sperimentatore.

3. Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate come:

   • angina pectoris instabile,
   • insufficienza cardiaca congestizia sintomatica,
   • infarto miocardico,
   • aritmia cardiaca,
   • insufficienza polmonare,
   • epilessia (interazione con la clorochina),
   • gravi malattie gastrointestinali, neurologiche o ematologiche (interazione con la clorochina).

4. 6 mesi prima della randomizzazione:

   • grave aritmia cardiaca incontrollata,
   • diabete non controllato come definito da glicemia a digiuno > 2X ULN,
   • infezione grave attiva o incontrollata, compresa la malaria,
   • cirrosi, epatite cronica attiva o epatite cronica persistente,
   • funzione polmonare gravemente compromessa.
5. Pazienti che usano digossina, inibitori delle MAO, fenilbutazone, ossigenobutazone, preparati a base di oro o cimetidina (interazione farmacologica nota con la clorochina) o diuretici dell'ansa (interazione farmacologica nota con metformina) per i quali non è disponibile alcuna valida alternativa.
6. Pazienti con una storia nota di abuso di alcol (interazione con metformina).
7. Pazienti con deficit noto di glucosio-6-fosfato deidrogenasi, porfiria, miastenia grave o aberrazioni oculari/retiniche (interazione con la clorochina).
8. Pazienti con nota ipersensibilità alla metformina o alla clorochina.
9. Pazienti intolleranti al lattosio.
10. Uso di metformina o clorochina nei 6 mesi precedenti.
11. Uso a lungo termine di clorochina (> 5 anni o dose cumulativa > 300 grammi) in passato.

12. Uso di altre terapie antitumorali (ad es. resezione chirurgica, chemioterapia, terapia mirata, radioterapia, chirurgia). È consentita la terapia palliativa, come:

    • radioterapia palliativa per metastasi ossee sintomatiche;
    • desametasone per alleviare i sintomi nei pazienti con glioma ed edema cerebrale;
    • farmaci antiepilettici non induttori enzimatici (ad eccezione del topiramato) in pazienti con glioma e crisi epilettiche.