Metformina i chlorochina w guzach litych z mutacją IDH1/2 (MACIST)

Kryteria przyjęcia:

1. Obecność glejaka, IHCC lub WHO stopnia ≥ II CS (zarówno nowo zdiagnozowane, jak i oporne/nawracające nowotwory)
2. Guz niesie neomorficzną mutację generującą D-2HG w IDH1 lub IDH2, co określono przez MS surowicy i moczu (opcjonalnie: żółć), MRS guza lub sekwencjonowanie DNA (krążącego) materiału nowotworowego.
3. Mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 (patrz Załącznik B) u pacjentów z IHCC i CS oraz kryteriami RANO (patrz Załącznik C) u pacjentów z glejakiem.
4. Wyniki ECOG/WHO 0-2 (patrz Załącznik D).
5. Wiek > 18 lat.
6. Prawidłowa czynność nerek (kreatynina < 150 μmol/l i/lub klirens kreatyniny > 60 ml/ l).
7. Właściwa czynność wątroby (bilirubina <1,5-krotność górnej granicy normy, ALAT lub AspAT <5,0-krotność górnej granicy normy w przypadku przerzutów do wątroby i <2,5-krotność górnej granicy normy przy braku przerzutów do wątroby).
8. Odpowiednia czynność szpiku kostnego (WBC > 3,0 x 109/l, płytki krwi > 100 x 109/l).
9. Jeśli pacjent kwalifikuje się do resekcji, operacja jest (już) zaplanowana na co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
10. Psychicznie, fizycznie i geograficznie zdolny do poddania się leczeniu i obserwacji.
11. Podpisana świadoma treść uzyskana przed leczeniem.

Kryteria wyłączenia:

1. Ciąża (pozytywny test ciążowy z surowicy) i laktacja.
2. Poważne współistniejące zaburzenie ogólnoustrojowe, które według uznania badacza mogłoby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta.

3. Pacjenci z ciężkimi i/lub niekontrolowanymi schorzeniami, takimi jak:

   • niestabilna dusznica bolesna,
   • objawowa zastoinowa niewydolność serca,
   • zawał mięśnia sercowego,
   • zaburzenia rytmu serca,
   • niewydolność płuc,
   • padaczka (interakcje z chlorochiną),
   • ciężkie choroby przewodu pokarmowego, neurologiczne lub hematologiczne (interakcje z chlorochiną).

4. 6 miesięcy przed randomizacją:

   • ciężka niekontrolowana arytmia serca,
   • niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako stężenie glukozy w surowicy na czczo >2X GGN,
   • czynna lub niekontrolowana ciężka infekcja, w tym malaria,
   • marskość wątroby, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby lub przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby,
   • ciężkie upośledzenie czynności płuc.
5. Pacjenci stosujący digoksynę, inhibitory MAO, fenylbutazon, tlenobutazon, preparaty złota lub cymetydynę (znane interakcje farmakologiczne z chlorochiną) lub diuretyki pętlowe (znane interakcje farmakologiczne z metforminą), dla których nie ma dobrej alternatywy.
6. Pacjenci ze znaną historią nadużywania alkoholu (interakcje z metforminą).
7. Pacjenci ze stwierdzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, porfirią, myasthenia gravis lub aberracjami oka/siatkówki (interakcje z chlorochiną).
8. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na metforminę lub chlorochinę.
9. Pacjenci z nietolerancją laktozy.
10. Stosowanie metforminy lub chlorochiny w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
11. Długotrwałe stosowanie chlorochiny (> 5 lat lub dawka skumulowana > 300 gramów) w przeszłości.

12. Stosowanie innej terapii przeciwnowotworowej (tj. resekcja chirurgiczna, chemioterapia, terapia celowana, radioterapia, operacja). Dozwolona jest terapia paliatywna, taka jak:

    • paliatywna radioterapia objawowych przerzutów do kości;
    • deksametazon do łagodzenia objawów u pacjentów z glejakiem i obrzękiem mózgu;
    • leki przeciwpadaczkowe nieindukujące enzymów (z wyjątkiem topiramatu) u pacjentów z glejakiem i napadami padaczkowymi.