Metformin og klorokin i IDH1/2-muterte solide svulster (MACIST)

Inklusjonskriterier:

1. Tilstedeværelse av et gliom, IHCC eller WHO grad ≥ II CS (både nydiagnostiserte og refraktære/residiverende svulster)
2. Tumor bærer en neomorf D-2HG-genererende mutasjon i IDH1 eller IDH2 som bestemt av MS av serum og urin (valgfritt: galle), MRS av svulsten eller DNA-sekvensering av (sirkulerende) tumormateriale.
3. Målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier (se vedlegg B) hos IHCC- og CS-pasienter og RANO-kriterier (se vedlegg C) hos gliompasienter.
4. ECOG/WHO ytelse 0-2 (se vedlegg D).
5. Alder > 18 år.
6. Tilstrekkelig nyrefunksjon (kreatinin < 150 μmol/L og/eller en kreatininclearance > 60 ml/L).
7. Tilstrekkelig leverfunksjon (bilirubin < 1,5 ganger øvre normalgrense, ALAT eller ASAT < 5,0 ganger øvre normalgrense ved levermetastaser og < 2,5 øvre normalgrense ved fravær av levermetastaser).
8. Tilstrekkelig benmargsfunksjon (WBC > 3,0 x 109/L, blodplater > 100 x 109/L).
9. Hvis pasienten er kvalifisert for reseksjon, er operasjon (allerede) planlagt minst 4 uker fra start studiebehandling.
10. Mentalt, fysisk og geografisk i stand til å gjennomgå behandling og oppfølging.
11. Signert informert innhold innhentet før behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Graviditet (positiv serumgraviditetstest) og amming.
2. Alvorlig samtidig systemisk lidelse som ville kompromittere sikkerheten til pasienten, etter etterforskerens skjønn.

3. Pasienter som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som:

   • ustabil angina pectoris,
   • symptomatisk kongestiv hjertesvikt,
   • hjerteinfarkt,
   • hjertearytmier,
   • lungesvikt,
   • epilepsi (interaksjon med klorokin),
   • alvorlige gastrointestinale, nevrologiske eller hematologiske sykdommer (interaksjon med klorokin).

4. 6 måneder før randomisering:

   • alvorlig ukontrollert hjertearytmi,
   • ukontrollert diabetes som definert ved fastende serumglukose >2X ULN,
   • aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon, inkludert malaria,
   • skrumplever, kronisk aktiv hepatitt eller kronisk vedvarende hepatitt,
   • alvorlig nedsatt lungefunksjon.
5. Pasienter som bruker digoksin, MAO-hemmere, fenylbutazon, oksygenbutazon, gullpreparater eller cimetidin (kjent farmakointeraksjon med klorokin) eller loop-diuretika (kjent farmakointeraksjon med metformin) som det ikke finnes noe godt alternativ for.
6. Pasienter som har en kjent historie med alkoholmisbruk (interaksjon med metformin).
7. Pasienter med kjent glukose-6-fosfatdehydrogenase-mangel, porfyri, myasthenia gravis eller okulære/retinale aberrasjoner (interaksjon med klorokin).
8. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor metformin eller klorokin.
9. Pasienter som er laktoseintolerante.
10. Bruk av metformin eller klorokin de siste 6 månedene.
11. Langtidsbruk av klorokin (>5 år eller kumulativ dose >300 gram) tidligere.

12. Bruk av annen kreftbehandling (dvs. kirurgisk reseksjon, kjemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling, kirurgi). Palliativ terapi er tillatt, slik som:

    • palliativ strålebehandling for symptomatiske benmetastaser;
    • deksametason for symptomlindring hos pasienter med gliom og cerebralt ødem;
    • ikke-enzyminduserende antiepileptika (med unntak av topiramat) hos pasienter med gliom og epileptiske anfall.