Metformina e cloroquina em tumores sólidos com mutação IDH1/2 (MACIST)

Critério de inclusão:

1. Presença de glioma, IHCC ou grau ≥ II da OMS (tanto tumores recém-diagnosticados quanto refratários/recidivados)
2. O tumor carrega uma mutação geradora D-2HG neomórfica em IDH1 ou IDH2 conforme determinado por MS de soro e urina (opcional: bile), MRS do tumor ou sequenciamento de DNA de material tumoral (circulante).
3. Lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 (ver Apêndice B) em pacientes com IHCC e CS e critérios RANO (ver Apêndice C) em pacientes com glioma.
4. Desempenho ECOG/OMS 0-2 (consulte o Apêndice D).
5. Idade > 18 anos.
6. Função renal adequada (creatinina < 150 μmol/L e/ou depuração de creatinina > 60 ml/L).
7. Função hepática adequada (bilirrubina < 1,5 vezes o limite superior do normal, ALAT ou ASAT < 5,0 vezes o limite superior do normal no caso de metástases hepáticas e < 2,5 do limite superior do normal na ausência de metástases hepáticas).
8. Função adequada da medula óssea (WBC > 3,0 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L).
9. Se o paciente for elegível para ressecção, a cirurgia (já) está planejada pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
10. Mentalmente, fisicamente e geograficamente aptos para tratamento e acompanhamento.
11. Conteúdo informado assinado obtido antes do tratamento.

Critério de exclusão:

1. Gravidez (teste de gravidez sérico positivo) e lactação.
2. Distúrbio sistêmico grave concomitante que comprometeria a segurança do paciente, a critério do investigador.

3. Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas, como:

   • angina de peito instável,
   • insuficiência cardíaca congestiva sintomática,
   • infarto do miocárdio,
   • arritmia cardíaca,
   • insuficiência pulmonar,
   • epilepsia (interação com cloroquina),
   • doenças gastrointestinais, neurológicas ou hematológicas graves (interação com cloroquina).

4. 6 meses antes da randomização:

   • arritmia cardíaca descontrolada grave,
   • diabetes não controlada, conforme definido por glicose sérica em jejum > 2X LSN,
   • infecção grave ativa ou descontrolada, incluindo malária,
   • cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente,
   • função pulmonar severamente prejudicada.
5. Pacientes que usam digoxina, inibidores da MAO, fenilbutazona, oxigêniobutazona, preparações de ouro ou cimetidina (interação farmacológica conhecida com cloroquina) ou diuréticos de alça (interação farmacológica conhecida com metformina) para os quais nenhuma boa alternativa está disponível.
6. Pacientes com história conhecida de abuso de álcool (interação com metformina).
7. Pacientes com deficiência conhecida de glicose-6-fosfato desidrogenase, porfiria, miastenia gravis ou aberrações oculares/retinianas (interação com cloroquina).
8. Pacientes com hipersensibilidade conhecida à metformina ou cloroquina.
9. Pacientes com intolerância à lactose.
10. Uso de metformina ou cloroquina nos últimos 6 meses.
11. Uso prolongado de cloroquina (> 5 anos ou dose cumulativa > 300 gramas) no passado.

12. Uso de outra terapia anticancerígena (ou seja, ressecção cirúrgica, quimioterapia, terapia direcionada, radioterapia, cirurgia). A terapia paliativa é permitida, como:

    • radioterapia paliativa para metástases ósseas sintomáticas;
    • dexametasona para alívio dos sintomas em pacientes com glioma e edema cerebral;
    • drogas antiepilépticas não indutoras de enzimas (com exceção do topiramato) em pacientes com glioma e crises epilépticas.