Metformiini ja klorokiini IDH1/2-mutatoiduissa kiinteissä kasvaimissa (MACIST)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Gliooman, IHCC:n tai WHO:n asteen ≥ II CS (sekä äskettäin diagnosoidut että refraktaariset/relapsoituneet kasvaimet) esiintyminen
2. Kasvain kantaa neomorfista D-2HG:tä muodostavaa mutaatiota IDH1:ssä tai IDH2:ssa, joka on määritetty seerumin ja virtsan MS:n (valinnainen: sappi), kasvaimen MRS:n tai (kiertävän) kasvainmateriaalin DNA-sekvensoinnin perusteella.
3. Mitattavissa oleva leesio RECIST 1.1 -kriteerien mukaan (katso liite B) IHCC- ja CS-potilailla ja RANO-kriteerit (katso liite C) glioomapotilailla.
4. ECOG/WHO-suorituskyky 0-2 (katso liite D).
5. Ikä > 18 vuotta.
6. Riittävä munuaisten toiminta (kreatiniini < 150 μmol/l ja/tai kreatiniinipuhdistuma > 60 ml/l).
7. Riittävä maksan toiminta (bilirubiini < 1,5 kertaa normaalin yläraja, ALAT tai ASAT < 5,0 kertaa normaalin yläraja maksametastaasien tapauksessa ja < 2,5 kertaa normaalin yläraja maksametastaasien puuttuessa).
8. Riittävä luuytimen toiminta (valkosolut > 3,0 x 109/l, verihiutaleet > 100 x 109/l).
9. Jos potilas on oikeutettu resektioon, leikkaus on (jo) suunniteltu vähintään 4 viikon päähän tutkimushoidon aloittamisesta.
10. Henkisesti, fyysisesti ja maantieteellisesti kykenevä käymään hoidossa ja seurannassa.
11. Allekirjoitettu tieto, joka on hankittu ennen hoitoa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaus (positiivinen seerumin raskaustesti) ja imetys.
2. Vakava samanaikainen systeeminen häiriö, joka vaarantaisi potilaan turvallisuuden tutkijan harkinnan mukaan.

3. Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia, kuten:

   • epästabiili angina pectoris,
   • oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta,
   • sydäninfarkti,
   • sydämen rytmihäiriöt,
   • keuhkojen vajaatoiminta,
   • epilepsia (vuorovaikutus klorokiinin kanssa),
   • vakavat maha-suolikanavan, neurologiset tai hematologiset sairaudet (vuorovaikutus klorokiinin kanssa).

4. 6 kuukautta ennen satunnaistamista:

   • vakava hallitsematon sydämen rytmihäiriö,
   • kontrolloimaton diabetes, joka määritellään seerumin paastoglukoosipitoisuuden ollessa > 2X ULN,
   • aktiivinen tai hallitsematon vakava infektio, mukaan lukien malaria,
   • kirroosi, krooninen aktiivinen hepatiitti tai krooninen jatkuva hepatiitti,
   • vakavasti heikentynyt keuhkojen toiminta.
5. Potilaat, jotka käyttävät digoksiinia, MAO-estäjiä, fenyylibutatsonia, happibutatsonia, kultavalmisteita tai simetidiiniä (tunnettu farmakologinen yhteisvaikutus klorokiinin kanssa) tai loop-diureetteja (tunnettu farmakologinen yhteisvaikutus metformiinin kanssa), joille ei ole saatavilla hyvää vaihtoehtoa.
6. Potilaat, joilla on tiedetty alkoholin väärinkäyttöä (interaktio metformiinin kanssa).
7. Potilaat, joilla on tunnettu glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos, porfyria, myasthenia gravis tai silmän/verkkokalvon poikkeavuuksia (vuorovaikutus klorokiinin kanssa).
8. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä metformiinille tai klorokiinille.
9. Potilaat, joilla on laktoosi-intoleranssi.
10. Metformiinin tai klorokiinin käyttö viimeisten 6 kuukauden aikana.
11. Klorokiinin pitkäaikainen käyttö (> 5 vuotta tai kumulatiivinen annos > 300 grammaa) aiemmin.

12. Muiden syöpälääkkeiden käyttö (esim. kirurginen resektio, kemoterapia, kohdennettu hoito, sädehoito, leikkaus). Palliatiivinen hoito on sallittua, kuten:

    • palliatiivinen sädehoito oireileville luumetastaaseille;
    • deksametasoni oireiden lievitykseen potilailla, joilla on gliooma ja aivoturvotus;
    • ei-entsyymejä indusoivat epilepsialääkkeet (topiramaattia lukuun ottamatta) potilailla, joilla on gliooma ja epilepsiakohtauksia.