Metformin és klorokin IDH1/2-mutált szilárd daganatokban (MACIST)

Bevételi kritériumok:

1. Glioma jelenléte, IHCC vagy WHO fokozatú ≥ II CS (újonnan diagnosztizált és refrakter/relapszusos daganatok egyaránt)
2. A tumor neomorf D-2HG-t generáló mutációt hordoz az IDH1-ben vagy IDH2-ben, amelyet a szérum és a vizelet (opcionális: epe) MS, a tumor MRS vagy a (keringő) tumoranyag DNS-szekvenálása határoz meg.
3. Mérhető lézió a RECIST 1.1 kritériumok szerint (lásd B melléklet) IHCC és CS betegeknél és RANO kritériumok (lásd C melléklet) gliómás betegeknél.
4. ECOG/WHO teljesítmény 0-2 (lásd a D mellékletet).
5. Életkor > 18 év.
6. Megfelelő veseműködés (kreatinin < 150 μmol/L és/vagy kreatinin-clearance > 60 ml/L).
7. Megfelelő májműködés (májáttétek esetén a bilirubin < 1,5-szerese a normál felső határának, az ALAT vagy ASAT < 5,0-szerese a normál felső határának, májmetasztázisok hiányában a normál felső határának < 2,5-szerese).
8. Megfelelő csontvelő-funkció (WBC > 3,0 x 109/L, vérlemezkék > 100 x 109/L).
9. Ha a beteg jogosult reszekcióra, a műtétet (már) legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése után tervezik.
10. Mentálisan, fizikailag és földrajzilag alkalmas a kezelésre és a nyomon követésre.
11. A kezelés előtt szerzett, aláírt, tájékozott tartalom.

Kizárási kritériumok:

1. Terhesség (pozitív szérum terhességi teszt) és szoptatás.
2. Súlyos egyidejű szisztémás rendellenesség, amely veszélyezteti a beteg biztonságát, a vizsgáló döntése alapján.

3. Olyan betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, mint például:

   • instabil angina pectoris,
   • tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség,
   • miokardiális infarktus,
   • szívritmuszavarok,
   • tüdőelégtelenség,
   • epilepszia (kölcsönhatás klorokinnal),
   • súlyos gyomor-bélrendszeri, neurológiai vagy hematológiai betegségek (kölcsönhatás klorokinnal).

4. 6 hónappal a randomizálás előtt:

   • súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar,
   • nem kontrollált cukorbetegség, amelyet az éhgyomri szérum glükózszintje a normálérték felső határának kétszerese felett határozza meg,
   • aktív vagy kontrollálatlan súlyos fertőzés, beleértve a maláriát,
   • cirrhosis, krónikus aktív hepatitis vagy krónikus perzisztáló hepatitis,
   • súlyosan károsodott tüdőfunkció.
5. Olyan betegek, akik digoxint, MAO-gátlókat, fenilbutazont, oxigénbutazont, aranykészítményeket vagy cimetidint (ismert farmakokinetikai kölcsönhatás klorokinnal) vagy hurok-diuretikumokat (ismert farmakológiai kölcsönhatás metforminnal) használnak, amelyekre nem áll rendelkezésre jó alternatíva.
6. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében alkohollal való visszaélés szerepel (kölcsönhatás metforminnal).
7. Ismert glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiányban, porfiriában, myasthenia gravisban vagy szem-/retina aberrációban (klorokinnal való kölcsönhatás) szenvedő betegek.
8. Metforminnal vagy klorokinnal szemben ismert túlérzékenységben szenvedő betegek.
9. Laktóz intoleráns betegek.
10. Metformin vagy klorokin használata az elmúlt 6 hónapban.
11. A klorokin hosszú távú alkalmazása (>5 év vagy kumulatív dózis >300 gramm) a múltban.

12. Egyéb rákellenes terápia alkalmazása (pl. sebészeti reszekció, kemoterápia, célzott terápia, sugárterápia, műtét). A palliatív terápia megengedett, például:

    • palliatív sugárterápia tüneti csontmetasztázisok kezelésére;
    • dexametazon a tünetek enyhítésére gliomában és agyödémában szenvedő betegeknél;
    • nem enzimindukáló antiepileptikumok (a topiramát kivételével) gliomában és epilepsziás rohamokban szenvedő betegeknél.