Metformina y cloroquina en tumores sólidos con mutación IDH1/2 (MACIST)

Criterios de inclusión:

1. Presencia de un glioma, IHCC o CS de grado ≥ II de la OMS (tanto tumores recién diagnosticados como refractarios/recidivantes)
2. El tumor porta una mutación generadora de D-2HG neomórfica en IDH1 o IDH2 según lo determinado por MS de suero y orina (opcional: bilis), MRS del tumor o secuenciación de ADN del material tumoral (circulante).
3. Lesión medible según los criterios RECIST 1.1 (ver Apéndice B) en pacientes con IHCC y CS y los criterios RANO (ver Apéndice C) en pacientes con glioma.
4. Desempeño ECOG/OMS 0-2 (ver Apéndice D).
5. Edad > 18 años.
6. Función renal adecuada (creatinina < 150 μmol/L y/o aclaramiento de creatinina > 60 ml/ L).
7. Función hepática adecuada (bilirrubina < 1,5 veces el límite superior de la normalidad, ALAT o ASAT < 5,0 veces el límite superior de la normalidad en caso de metástasis hepáticas y < 2,5 veces el límite superior de la normalidad en ausencia de metástasis hepáticas).
8. Función adecuada de la médula ósea (WBC > 3,0 x 109/L, plaquetas > 100 x 109/L).
9. Si el paciente es elegible para la resección, la cirugía (ya) está planificada al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
10. Mental, física y geográficamente capaz de someterse a tratamiento y seguimiento.
11. Contenido informado firmado obtenido antes del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. Embarazo (prueba de embarazo en suero positiva) y lactancia.
2. Trastorno sistémico concomitante grave que comprometiera la seguridad del paciente, a criterio del investigador.

3. Pacientes que tienen alguna condición médica severa y/o no controlada como:

   • angina de pecho inestable,
   • insuficiencia cardíaca congestiva sintomática,
   • infarto de miocardio,
   • arritmia cardíaca,
   • insuficiencia pulmonar,
   • epilepsia (interacción con cloroquina),
   • enfermedades gastrointestinales, neurológicas o hematológicas graves (interacción con cloroquina).

4. 6 meses antes de la aleatorización:

   • arritmia cardíaca grave no controlada,
   • diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >2X LSN,
   • infección grave activa o no controlada, incluida la malaria,
   • cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente,
   • función pulmonar gravemente deteriorada.
5. Pacientes que utilizan digoxina, inhibidores de la MAO, fenilbutazona, oxigenobutazona, preparaciones de oro o cimetidina (conocida interacción farmacológica con cloroquina) o diuréticos de asa (conocida interacción farmacológica con metformina) para los que no existe una buena alternativa disponible.
6. Pacientes que tienen antecedentes conocidos de abuso de alcohol (interacción con metformina).
7. Pacientes con deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, porfiria, miastenia grave o aberraciones oculares/retinianas (interacción con cloroquina).
8. Pacientes con hipersensibilidad conocida a la metformina o la cloroquina.
9. Pacientes que son intolerantes a la lactosa.
10. Uso de metformina o cloroquina en los 6 meses previos.
11. Uso prolongado de cloroquina (>5 años o dosis acumulada >300 gramos) en el pasado.

12. Uso de otra terapia contra el cáncer (es decir, resección quirúrgica, quimioterapia, terapia dirigida, radioterapia, cirugía). Se permite la terapia paliativa, como:

    • radioterapia paliativa para metástasis óseas sintomáticas;
    • dexametasona para el alivio de los síntomas en pacientes con glioma y edema cerebral;
    • Fármacos antiepilépticos no inductores de enzimas (con la excepción de topiramato) en pacientes con glioma y ataques epilépticos.