Metformin og klorokin i IDH1/2-muterede faste tumorer (MACIST)

Inklusionskriterier:

1. Tilstedeværelse af et gliom, IHCC eller WHO grad ≥ II CS (både nydiagnosticerede og refraktære/tilbagefaldende tumorer)
2. Tumor bærer en neomorf D-2HG-genererende mutation i IDH1 eller IDH2 som bestemt af MS af serum og urin (valgfrit: galde), MRS af tumoren eller DNA-sekventering af (cirkulerende) tumormateriale.
3. Målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterier (se appendiks B) hos IHCC- og CS-patienter og RANO-kriterier (se appendiks C) hos gliompatienter.
4. ECOG/WHO ydeevne 0-2 (se appendiks D).
5. Alder > 18 år.
6. Tilstrækkelig nyrefunktion (kreatinin < 150 μmol/L og/eller en kreatininclearance > 60 ml/L).
7. Tilstrækkelig leverfunktion (bilirubin < 1,5 gange øvre normalgrænse, ALAT eller ASAT < 5,0 gange øvre normalgrænse i tilfælde af levermetastaser og < 2,5 den øvre normalgrænse i fravær af levermetastaser).
8. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (WBC > 3,0 x 109/L, blodplader > 100 x 109/L).
9. Hvis patienten er berettiget til resektion, er operation (allerede) planlagt mindst 4 uger fra start af studiebehandling.
10. Mentalt, fysisk og geografisk i stand til at gennemgå behandling og følge op.
11. Underskrevet informeret indhold opnået før behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Graviditet (positiv serumgraviditetstest) og amning.
2. Alvorlig samtidig systemisk lidelse, der ville kompromittere patientens sikkerhed, efter investigatorens skøn.

3. Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande såsom:

   • ustabil angina pectoris,
   • symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens,
   • myokardieinfarkt,
   • hjertearytmier,
   • pulmonal insufficiens,
   • epilepsi (interaktion med klorokin),
   • alvorlige gastrointestinale, neurologiske eller hæmatologiske sygdomme (interaktion med klorokin).

4. 6 måneder før randomisering:

   • alvorlig ukontrolleret hjertearytmi,
   • ukontrolleret diabetes som defineret ved fastende serumglukose >2X ULN,
   • aktiv eller ukontrolleret alvorlig infektion, herunder malaria,
   • cirrose, kronisk aktiv hepatitis eller kronisk vedvarende hepatitis,
   • alvorligt nedsat lungefunktion.
5. Patienter, der bruger digoxin, MAO-hæmmere, fenylbutazon, oxygenbutazon, guldpræparater eller cimetidin (kendt farmakointeraktion med chloroquin) eller loop-diuretika (kendt farmakointeraktion med metformin), for hvilke der ikke findes et godt alternativ.
6. Patienter, der har en kendt historie med alkoholmisbrug (interaktion med metformin).
7. Patienter med kendt glucose-6-phosphat dehydrogenase mangel, porfyri, myasthenia gravis eller okulære/retinale aberrationer (interaktion med chloroquin).
8. Patienter med kendt overfølsomhed over for metformin eller klorokin.
9. Patienter, der er laktoseintolerante.
10. Brug af metformin eller chloroquin inden for de seneste 6 måneder.
11. Langtidsbrug af chloroquin (>5 år eller kumulativ dosis >300 gram) tidligere.

12. Brug af anden kræftbehandling (dvs. kirurgisk resektion, kemoterapi, målrettet terapi, strålebehandling, kirurgi). Palliativ terapi er tilladt, såsom:

    • palliativ strålebehandling til symptomatiske knoglemetastaser;
    • dexamethason til symptomlindring hos patienter med gliom og cerebralt ødem;
    • ikke-enzym-inducerende antiepileptika (med undtagelse af topiramat) hos patienter med gliom og epileptiske anfald.