Metformine et chloroquine dans les tumeurs solides mutées IDH1/2 (MACIST)

Critère d'intégration:

1. Présence d'un gliome, d'un IHCC ou d'un SC de grade ≥ II de l'OMS (tant les tumeurs nouvellement diagnostiquées que les tumeurs réfractaires/en rechute)
2. La tumeur porte une mutation génératrice de D-2HG néomorphe dans IDH1 ou IDH2, déterminée par MS du sérum et de l'urine (facultatif : bile), MRS de la tumeur ou séquençage de l'ADN du matériel tumoral (circulant).
3. Lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 (voir annexe B) ​​chez les patients IHCC et CS et les critères RANO (voir annexe C) chez les patients atteints de gliome.
4. Performance ECOG/OMS 0-2 (voir Annexe D).
5. Âge > 18 ans.
6. Fonction rénale adéquate (créatinine < 150 μmol/L et/ou clairance de la créatinine > 60 ml/ L).
7. Fonction hépatique adéquate (bilirubine < 1,5 fois la limite supérieure de la normale, ALAT ou ASAT < 5,0 fois la limite supérieure de la normale en cas de métastases hépatiques et < 2,5 la limite supérieure de la normale en l'absence de métastases hépatiques).
8. Fonction adéquate de la moelle osseuse (GB > 3,0 x 109/L, plaquettes > 100 x 109/L).
9. Si le patient est éligible à la résection, la chirurgie est (déjà) planifiée au moins 4 semaines avant le début du traitement de l'étude.
10. Capable mentalement, physiquement et géographiquement de suivre un traitement et un suivi.
11. Contenu informé signé obtenu avant le traitement.

Critère d'exclusion:

1. Grossesse (test de grossesse sérique positif) et allaitement.
2. Trouble systémique concomitant grave qui compromettrait la sécurité du patient, à la discrétion de l'investigateur.

3. Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées telles que :

   • angine de poitrine instable,
   • insuffisance cardiaque congestive symptomatique,
   • infarctus du myocarde,
   • arythmies cardiaques,
   • insuffisance pulmonaire,
   • épilepsie (interaction avec la chloroquine),
   • maladies gastro-intestinales, neurologiques ou hématologiques sévères (interaction avec la chloroquine).

4. 6 mois avant la randomisation :

   • arythmie cardiaque grave non contrôlée,
   • diabète non contrôlé tel que défini par une glycémie à jeun> 2X LSN,
   • infection grave active ou non maîtrisée, y compris le paludisme,
   • cirrhose, hépatite chronique active ou hépatite chronique persistante,
   • fonction pulmonaire gravement altérée.
5. Patients utilisant de la digoxine, des inhibiteurs de la MAO, de la fenylbutazone, de l'oxygénbutazone, des préparations à base d'or ou de la cimétidine (interaction pharmacologique connue avec la chloroquine) ou des diurétiques de l'anse (interaction pharmacologique connue avec la metformine) pour lesquels aucune bonne alternative n'est disponible.
6. Patients ayant des antécédents connus d'abus d'alcool (interaction avec la metformine).
7. Patients présentant un déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase, une porphyrie, une myasthénie grave ou des aberrations oculaires/rétiniennes (interaction avec la chloroquine).
8. Patients présentant une hypersensibilité connue à la metformine ou à la chloroquine.
9. Patients intolérants au lactose.
10. Utilisation de metformine ou de chloroquine au cours des 6 derniers mois.
11. Utilisation à long terme de chloroquine (> 5 ans ou dose cumulée > 300 grammes) dans le passé.

12. Utilisation d'autres thérapies anticancéreuses (c. résection chirurgicale, chimiothérapie, thérapie ciblée, radiothérapie, chirurgie). Les thérapies palliatives sont autorisées, telles que :

    • radiothérapie palliative des métastases osseuses symptomatiques ;
    • la dexaméthasone pour le soulagement des symptômes chez les patients atteints de gliome et d'œdème cérébral ;
    • antiépileptiques non inducteurs enzymatiques (à l'exception du topiramate) chez les patients atteints de gliome et de crises d'épilepsie.