Metformin och klorokin i IDH1/2-muterade fasta tumörer (MACIST)

Inklusionskriterier:

1. Förekomst av ett gliom, IHCC eller WHO grad ≥ II CS (både nydiagnostiserade och refraktära/återfallande tumörer)
2. Tumören bär på en neomorf D-2HG-genererande mutation i IDH1 eller IDH2 som bestäms av MS i serum och urin (valfritt: galla), MRS från tumören eller DNA-sekvensering av (cirkulerande) tumörmaterial.
3. Mätbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterier (se bilaga B) hos IHCC- och CS-patienter och RANO-kriterier (se bilaga C) hos gliompatienter.
4. ECOG/WHO prestanda 0-2 (se bilaga D).
5. Ålder > 18 år.
6. Tillräcklig njurfunktion (kreatinin < 150 μmol/L och/eller kreatininclearance > 60 ml/L).
7. Adekvat leverfunktion (bilirubin < 1,5 gånger övre normalgränsen, ALAT eller ASAT < 5,0 gånger övre normalgränsen vid levermetastaser och < 2,5 den övre normalgränsen vid frånvaro av levermetastaser).
8. Tillräcklig benmärgsfunktion (WBC > 3,0 x 109/L, blodplättar > 100 x 109/L).
9. Om patienten är berättigad till resektion är operation (redan) planerad minst 4 veckor från start av studiebehandling.
10. Mentalt, fysiskt och geografiskt kunna genomgå behandling och uppföljning.
11. Signerat informerat innehåll som erhållits före behandling.

Exklusions kriterier:

1. Graviditet (positivt serumgraviditetstest) och amning.
2. Allvarlig samtidig systemisk störning som skulle äventyra patientens säkerhet, efter utredarens gottfinnande.

3. Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd som:

   • instabil angina pectoris,
   • symtomatisk kongestiv hjärtsvikt,
   • hjärtinfarkt,
   • hjärtarytmier,
   • lunginsufficiens,
   • epilepsi (interaktion med klorokin),
   • allvarliga gastrointestinala, neurologiska eller hematologiska sjukdomar (interaktion med klorokin).

4. 6 månader före randomisering:

   • allvarlig okontrollerad hjärtarytmi,
   • okontrollerad diabetes definierad av fastande serumglukos >2X ULN,
   • aktiv eller okontrollerad allvarlig infektion, inklusive malaria,
   • cirros, kronisk aktiv hepatit eller kronisk ihållande hepatit,
   • kraftigt nedsatt lungfunktion.
5. Patienter som använder digoxin, MAO-hämmare, fenylbutazon, oxygenbutazon, guldpreparat eller cimetidin (känd farmakointeraktion med klorokin) eller loopdiuretika (känd farmakointeraktion med metformin) för vilka det inte finns något bra alternativ.
6. Patienter som har en känd historia av alkoholmissbruk (interaktion med metformin).
7. Patienter med känd glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist, porfyri, myasthenia gravis eller okulära/retinala avvikelser (interaktion med klorokin).
8. Patienter med känd överkänslighet mot metformin eller klorokin.
9. Patienter som är laktosintoleranta.
10. Användning av metformin eller klorokin under de senaste 6 månaderna.
11. Långtidsanvändning av klorokin (>5 år eller kumulativ dos >300 gram) tidigare.

12. Användning av annan anti-cancerterapi (dvs. kirurgisk resektion, kemoterapi, riktad terapi, strålbehandling, kirurgi). Palliativ terapi är tillåten, såsom:

    • palliativ strålbehandling för symtomatiska benmetastaser;
    • dexametason för symtomlindring hos patienter med gliom och cerebralt ödem;
    • icke-enzyminducerande antiepileptika (med undantag för topiramat) hos patienter med gliom och epileptiska anfall.