Metformine en chloroquine bij IDH1/2-gemuteerde solide tumoren (MACIST)

Inclusiecriteria:

1. Aanwezigheid van een glioom, IHCC of WHO-graad ≥ II CS (zowel nieuw gediagnosticeerde als refractaire/recidiverende tumoren)
2. Tumor draagt ​​een neomorfe D-2HG genererende mutatie in IDH1 of IDH2 zoals bepaald door MS van serum en urine (optioneel: gal), MRS van de tumor of DNA-sequencing van (circulerend) tumormateriaal.
3. Meetbare laesie volgens RECIST 1.1-criteria (zie Bijlage B) bij IHCC- en CS-patiënten en RANO-criteria (zie Bijlage C) bij glioompatiënten.
4. ECOG/WHO prestatie 0-2 (zie bijlage D).
5. Leeftijd > 18 jaar.
6. Adequate nierfunctie (creatinine < 150 μmol/L en/of een creatinineklaring > 60 ml/L).
7. Adequate leverfunctie (bilirubine < 1,5 maal de bovengrens van normaal, ALAT of ASAT < 5,0 maal de bovengrens van normaal bij levermetastasen en < 2,5 maal de bovengrens van normaal bij afwezigheid van levermetastasen).
8. Adequate beenmergfunctie (WBC > 3,0 x 109/L, bloedplaatjes > 100 x 109/L).
9. Als de patiënt in aanmerking komt voor resectie, wordt (al) minimaal 4 weken voor aanvang van de studiebehandeling een operatie gepland.
10. Mentaal, fysiek en geografisch in staat om behandeling en follow-up te ondergaan.
11. Ondertekende geïnformeerde inhoud verkregen voorafgaand aan de behandeling.

Uitsluitingscriteria:

1. Zwangerschap (positieve serumzwangerschapstest) en borstvoeding.
2. Ernstige bijkomende systemische stoornis die de veiligheid van de patiënt in gevaar zou kunnen brengen, ter beoordeling van de onderzoeker.

3. Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen zoals:

   • onstabiele angina pectoris,
   • symptomatisch congestief hartfalen,
   • hartinfarct,
   • hartritmestoornissen,
   • longinsufficiëntie,
   • epilepsie (interactie met chloroquine),
   • ernstige gastro-intestinale, neurologische of hematologische aandoeningen (interactie met chloroquine).

4. 6 maanden voorafgaand aan randomisatie:

   • ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen,
   • ongecontroleerde diabetes zoals gedefinieerd door nuchtere serumglucose> 2X ULN,
   • actieve of ongecontroleerde ernstige infectie, waaronder malaria,
   • cirrose, chronische actieve hepatitis of chronische aanhoudende hepatitis,
   • ernstig verminderde longfunctie.
5. Patiënten die digoxine, MAO-remmers, fenylbutazon, oxygenbutazon, goudpreparaten of cimetidine (bekende farmaco-interactie met chloroquine) of lisdiuretica (bekende farmaco-interactie met metformine) gebruiken waarvoor geen goed alternatief beschikbaar is.
6. Patiënten met een bekende geschiedenis van alcoholmisbruik (interactie met metformine).
7. Patiënten met bekende glucose-6-fosfaatdehydrogenasedeficiëntie, porfyrie, myasthenia gravis of oculaire/retinale afwijkingen (interactie met chloroquine).
8. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor metformine of chloroquine.
9. Patiënten die lactose-intolerant zijn.
10. Gebruik van metformine of chloroquine in de afgelopen 6 maanden.
11. Langdurig gebruik van chloroquine (>5 jaar of cumulatieve dosis >300 gram) in het verleden.

12. Gebruik van andere antikankertherapieën (d.w.z. chirurgische resectie, chemotherapie, gerichte therapie, radiotherapie, chirurgie). Palliatieve therapie is toegestaan, zoals:

    • palliatieve radiotherapie bij symptomatische botmetastasen;
    • dexamethason voor symptoomverlichting bij patiënten met glioom en hersenoedeem;
    • niet-enzyminducerende anti-epileptica (met uitzondering van topiramaat) bij patiënten met glioom en epileptische aanvallen.