Metformin und Chloroquin in IDH1/2-mutierten soliden Tumoren (MACIST)

Einschlusskriterien:

1. Vorhandensein eines Glioms, IHCC oder WHO-Grad ≥ II CS (sowohl neu diagnostizierte als auch refraktäre/rezidivierte Tumoren)
2. Der Tumor trägt eine neomorphe D-2HG-erzeugende Mutation in IDH1 oder IDH2, bestimmt durch MS von Serum und Urin (optional: Galle), MRS des Tumors oder DNA-Sequenzierung von (zirkulierendem) Tumormaterial.
3. Messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien (siehe Anhang B) bei IHCC- und CS-Patienten und RANO-Kriterien (siehe Anhang C) bei Gliom-Patienten.
4. ECOG/WHO-Leistung 0-2 (siehe Anhang D).
5. Alter > 18 Jahre.
6. Ausreichende Nierenfunktion (Kreatinin < 150 μmol/L und/oder eine Kreatinin-Clearance > 60 ml/L).
7. Angemessene Leberfunktion (Bilirubin < 1,5-facher oberer Grenzwert des Normalwerts, ALAT oder ASAT < 5,0-facher oberer Grenzwert des Normalwerts bei Lebermetastasen und < 2,5-facher oberer Grenzwert des Normalwerts ohne Lebermetastasen).
8. Angemessene Knochenmarkfunktion (WBC > 3,0 x 109/l, Blutplättchen > 100 x 109/l).
9. Wenn der Patient für eine Resektion in Frage kommt, ist eine Operation mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (bereits) geplant.
10. Geistig, körperlich und geografisch in der Lage, sich einer Behandlung und Nachsorge zu unterziehen.
11. Signierter informierter Inhalt, der vor der Behandlung erhalten wurde.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest im Serum) und Stillzeit.
2. Schwerwiegende begleitende systemische Störung, die die Sicherheit des Patienten gefährden würde, nach Ermessen des Prüfarztes.

3. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

   • instabile Angina pectoris,
   • symptomatische kongestive Herzinsuffizienz,
   • Herzinfarkt,
   • Herzrhythmusstörungen,
   • Lungeninsuffizienz,
   • Epilepsie (Wechselwirkung mit Chloroquin),
   • schwere gastrointestinale, neurologische oder hämatologische Erkrankungen (Wechselwirkung mit Chloroquin).

4. 6 Monate vor Randomisierung:

   • schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen,
   • unkontrollierter Diabetes, definiert durch Nüchtern-Serumglukose > 2x ULN,
   • aktive oder unkontrollierte schwere Infektion, einschließlich Malaria,
   • Zirrhose, chronisch aktive Hepatitis oder chronisch persistierende Hepatitis,
   • stark eingeschränkte Lungenfunktion.
5. Patienten, die Digoxin, MAO-Hemmer, Fenylbutazon, Oxygenbutazon, Goldpräparate oder Cimetidin (bekannte pharmazeutische Wechselwirkung mit Chloroquin) oder Schleifendiuretika (bekannte pharmazeutische Wechselwirkung mit Metformin) anwenden, für die keine gute Alternative verfügbar ist.
6. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch (Wechselwirkung mit Metformin).
7. Patienten mit bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Porphyrie, Myasthenia gravis oder okulären/retinalen Aberrationen (Wechselwirkung mit Chloroquin).
8. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Metformin oder Chloroquin.
9. Patienten mit Laktoseintoleranz.
10. Anwendung von Metformin oder Chloroquin in den letzten 6 Monaten.
11. Langzeitanwendung von Chloroquin (> 5 Jahre oder kumulative Dosis > 300 Gramm) in der Vergangenheit.

12. Anwendung anderer Krebstherapien (d. h. chirurgische Resektion, Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie, Operation). Palliativtherapie ist erlaubt, wie zum Beispiel:

    • palliative Strahlentherapie bei symptomatischen Knochenmetastasen;
    • Dexamethason zur Symptomlinderung bei Patienten mit Gliom und Hirnödem;
    • nicht-enzyminduzierende Antiepileptika (mit Ausnahme von Topiramat) bei Patienten mit Gliom und epileptischen Anfällen.