传播去极化和氯胺酮抑制 (SAKS)

皮质扩散去极化 (CSD) 是最近在许多类型的急性脑损伤中观察到的大规模事件，并且可能导致损伤扩大。 这些“脑海啸”不同于任何其他类型的脑电事件（例如癫痫发作或正常的神经元传输），因为它们在大脑表面进展非常缓慢（2-5 毫米/分钟）并且涉及神经元几乎完全去极化和其他细胞。 神经生理学中唯一类似的事件是缺氧去极化，这是在遭受严重、不可逆的缺氧或缺血的细胞中死亡前细胞功能丧失的最后一波 (1)。 在 CSD 的情况下，细胞能够恢复功能，但是需要付出巨大的代谢代价。 需要大量的能量底物（ATP、葡萄糖、氧气）以及输送这些底物的输送系统（血流）来恢复细胞膜和细胞功能的正常离子梯度。 由于这种细胞功能的丧失，正常的皮层电 (ECog) 活动会暂时丧失，从而导致高频皮层活动抑制，这就是为什么这种现象也经常被称为“皮层扩散抑制”的原因。 CSD 已明确记录在多种类型的急性脑损伤后发生，包括缺血性中风、动脉瘤性蛛网膜下腔出血、脑出血和严重的创伤性脑损伤 (2,3)。 目前，真正的发病率是未知的，因为测量技术需要在外科手术时放置一个小的皮质电极。 这将测量区域限制在接受手术的患者中相对较小的区域，但即使在这个非常小的样本中，脑损伤后延迟 SD 的发生率也为 53-88%(4)。 正在努力尝试以较少侵入性 (5) 或非侵入性 (6,7) 的方式测量 CSD，但是这些技术目前正在探索中，并且不具备皮质电极系统的强大可靠性。

越来越多的人类数据和广泛的动物数据支持这样的断言，即 CSD 不仅是对严重脑损伤做出反应的标志，而且实际上在损伤传播中起着因果作用 (8)。 动物数据在这一断言中相当明确，因为可以在未受伤的大脑中研究 CSD，并且诱导 CSD 会导致神经元死亡，尤其是在重复事件的情况下。 请注意右图中反复出现的 CSD 导致脑电活动逐渐丧失。 在动物模型中，CSD 明显导致损伤扩大，特别是在缺血性中风模型中。 人类数据在这一点上不可避免地是观察性的，但是通过观察多种生理模式，有害影响变得清晰起来。 已观察到对 CSD 的一系列局部血流反应，范围从充血波（称为正常血液动力学反应）到局部缺血波（称为逆血流动力学反应 (9, 10)）。 决定反应的因素可能与底物（葡萄糖、氧气）和输送（血流）的可用性以及组织的基线代谢状态（抑制代谢状态可能更具抵抗力）有关。 当观察到逆血流动力学反应时，会观察到相关的组织缺氧波，随着短时间内重复 CSD，组织缺氧会线性增加 (11)。 在 CSD 期间也可以测量脑代谢，并注意到持续的代谢挑战，微透析乳酸增加和葡萄糖减少 (12)。 在重复事件的情况下，由于组织在这些导致进行性缺血的大量事件之间没有足够的时间恢复，因此这种葡萄糖消耗变得进行性 (12)。

从临床角度来看，代谢数据可以支持有害影响，但对临床结果的影响对于确定事件是否与作为潜在治疗目标相关是至关重要的。 在回顾性和前瞻性系列研究中，CSD 的发生和严重程度与新卒中的发生以及临床结果密切相关。 在蛛网膜下腔出血中，Dreier(13) 报道了与临床迟发性缺血性神经缺陷 (DIND) 和 SD 簇的存在直接相关。 此外，在这个小型系列研究中，继续发展为中风的患者抑郁期明显延长，这表明与没有延迟中风的患者相比，组织无法从事件中恢复。 最广泛的临床结果数据来自创伤性脑损伤 (TBI)(14,15)，其中任何 CSD 的存在都显示出预测更差结果的非显着趋势，但是 CSD 发生在已经功能失调的组织中（称为等电扩散去极化或 ISD ) 比大多数标准变量的综合评分更能预测临床结果，以预测结果 (OR 7.58 (95%CI 2.64-21.8) ISD 与 1.76（95%CI 1.26-2.46）相比 为综合预后评分）（15）。

关于 CSD 的有害影响的越来越多的观察数据导致人们对 CSD 作为预防各种类型的急性脑损伤后迟发性损伤的新靶点感到兴奋 (16)。 最佳目标或代理尚未定义，但有支持多种代理的有前途的动物数据，主要针对 NMDAVR，因为这被认为是传播 SD(17) 的重要因素。 关于氯胺酮用作重度 TBI 患者镇静作用的初步临床病例报告 (18) 导致了更大规模的努力，以回顾性研究用于标准临床护理的各种麻醉剂对监测患者中 CSD 频率的影响 (19)。 仅使用镇静药物，这些镇静药物在使用该药物时累积心电图记录 > 1000 小时，检查异丙酚、芬太尼、咪达唑仑、氯胺酮、吗啡和舒芬太尼的作用。 该研究发现氯胺酮在降低每位患者 CSD/h 的概率方面具有一致的效果。 这几乎是线性剂量依赖性，重要的是，在多变量分析中，氯胺酮仍然显示出对减少 CSD 的发生以及更有害的 CSD 簇的发生具有显着影响 (19)。

尽管显然仍需要持续的观察数据来更好地描述 CSD 的易感性和影响，但为了推进 CSD 定向治疗的试验，有必要对氯胺酮对 CSD 发生的影响进行前瞻性试验，以确认这些回顾性观察和为未来的治疗试验建立先例。 SAKS 试验将提供重要的验证性试点数据，以指导未来试验的实施。

这是一项前瞻性、随机、对照、多重交叉试验，评估氯胺酮抑制 CSD 的功效。 选择这种多重交叉设计是为了能够开发可以指导未来多中心试验实施的初步数据。 由于患者之间存在显着差异，由患者随机化的研究可能存在大量潜在偏倚。 由于已知时间或住院日等因素也会影响 CSD，因此选择了 6 小时的简短交叉期。 该研究将在 clinicaltrials.gov 注册 在患者入组之前。 研究协调员或研究调查员将接触符合纳入/排除标准的严重创伤性脑损伤或蛛网膜下腔出血患者，他们将在临床指示的开颅手术之前同意 LAR 进行研究。 鉴于病情的严重程度，预计患者无法独立同意，但是，如果患者有意识，也将尝试与他或她讨论该研究。

患者的外科手术将按计划进行。 手术过程的唯一改变是在手术结束时在靠近手术部位的大脑皮层放置硬膜下电极条（1x6 皮质条：Integra：Plainsboro，NJ）。 这些条带是标准的、经 FDA 批准的、一次性的、预先灭菌的设备，通常用于癫痫监测。 此外，研究人员在手术后多日使用这些条带作为我们受伤后 IRB 批准协议 (10-159) 的一部分。 皮质条带（加上乳突或颅骨顶端的真皮参考电极）将使用 Moberg CNS 监视器进行监视。 (Moberg Research, Ampler, PA)。Moberg 监测器是标准临床使用多参数监测系统的修改版本，如下所示，该系统于 2008 年获得 FDA 批准。 唯一的区别是 ECog 放大器，它允许直接全频谱直流记录。

术后到达神经科学重症监护病房后，患者将通过在线随机化程序完成随机化。 随机化将把患者分配到两组中的任何一组：1）首先是氯胺酮或 2）首先是异丙酚/其他。 鉴于该试点试验的样本量较小，认为不需要二次随机化标准。 方案镇静方案的启动将在下一个小时开始，可以被 6 整除（即 06:00、12:00、18:00、24:00）。 随机化将决定开始使用哪种镇静剂，之后氯胺酮和异丙酚/其他输液将按照上述时间表每 6 小时轮换一次。

这些镇静药物的剂量不会标准化，而是根据临床效果滴定。 临床效果将由主治重症医师根据患者的临床需要确定。 这种镇静水平将通过 Riker 镇静激越评分 (20) 传达给护理人员。 在氯胺酮期间将输注最小剂量的氯胺酮（0.1 毫克/分钟或 6 毫克/小时），低于诱导镇静所需的剂量。 异丙酚或其他方案期间不存在最低镇静要求。 这样做是为了测试与其他镇静方案（不认为会影响 SD）相比，氯胺酮（据推测会影响 SD 的频率）的效果。 镇静方案的每个调整期都将被视为“自主呼吸试验”，这是护理程序的通用标准，包括保持镇静以确定患者的神经系统检查和呼吸能力，随后滴定恢复到适当的临床效果。 这些镇静中断在 ICU 中非常常见，根据标准 ICU 护理方案，将使用适当的药物进行滴定以达到所需的临床效果。 如果患者在停止神经监测前不再需要有创正压通气，异丙酚/其他镇静间隔将不会强制性镇静输注，但是，氯胺酮间隔的基础剂量为 0.1 毫克/分钟（6 毫克/小时） ). '当条带被移除时，镇静协议将结束。 这是由患者的重症监护需求决定的。 每天检查条带的功能以及任何问题迹象，例如 CSF 泄漏。 一旦停止其他重症监护监测（例如心室引流和侵入性监测），将移除试纸条。 其他终点将包括 CSF 泄漏的任何迹象、报告的不良事件或治疗重症医师认为交替镇静不安全。

在镇静协议期间，将连续记录皮质电极的皮质脑电图监测。 临床获得的其他生理数据（包括但不限于生命体征、动脉波形、实验室值、视频脑电图）将接受审查和数据收集，以了解与 SD 发生的相关性。 该数据是作为护理标准的一部分获得的，并以匿名方式存储在部门服务器中。 作为标准多模式监测的一部分，将获得大多数患者（如果不是所有患者）的临床视频脑电图。 将审查该视频以寻找可能诱发皮质扩散抑制的任何外部刺激。