Šíření depolarizace a potlačení ketaminu (SAKS)

Kortikální šířící se depolarizace (CSD) jsou masivní jevy, které byly nedávno pozorovány u mnoha typů akutního poranění mozku a pravděpodobně vedou k expanzi poranění. Tyto "mozkové tsunami" se nepodobají žádnému jinému typu mozkové elektrické události (jako jsou záchvaty nebo normální neuronální přenos) v tom, že postupují velmi pomalu přes povrch mozku (2-5 mm/min) a zahrnují téměř úplnou depolarizaci neuronů. a další buňky. Jedinou podobnou událostí v neurofyziologii je anoxická depolarizace, což je poslední vlna ztráty buněčné funkce předcházející smrti v buňkách trpících těžkou, ireverzibilní hypoxií nebo ischemií (1). V případě CSD je buňka schopna obnovit funkci, avšak s enormními metabolickými náklady. K obnovení normálního iontového gradientu buněčné membrány a funkce buněk je zapotřebí obrovské množství energetického substrátu (ATP, glukóza, kyslík), stejně jako systém dodávání těchto substrátů (průtok krve). Kvůli této ztrátě funkce buněk se přechodně ztrácí normální elektrokortikální (ECog) aktivita, což vede k útlumu vysokofrekvenční kortikální aktivity, což je důvod, proč je tento fenomén také často označován jako "kortikální šíření deprese". Bylo definitivně zdokumentováno, že k CSD dochází po mnoha typech akutního poranění mozku včetně ischemické cévní mozkové příhody, aneuryzmatického subarachnoidálního krvácení, intracerebrálního krvácení a těžkého traumatického poranění mozku(2,3). Skutečný výskyt je prozatím neznámý, protože technika měření vyžaduje umístění malé kortikální elektrody v době chirurgického zákroku. To omezuje oblast měření na relativně malou oblast u pacientů podstupujících operaci, nicméně i v tomto velmi malém vzorku se výskyt opožděné SD po poranění mozku pohybuje v rozmezí 53–88 %(4). Probíhají snahy pokoušet se měřit CSD méně invazivně(5) nebo neinvazivně(6,7), nicméně tyto techniky jsou v současné době ve fázi zkoumání a nemají robustní spolehlivost systému kortikálních elektrod.

Shromažďování údajů o lidech ve spojení s rozsáhlými údaji o zvířatech podporuje tvrzení, že CSD není pouze markerem v reakci na těžké poranění mozku, ale ve skutečnosti hraje kauzální roli při šíření poranění (8). Údaje na zvířatech jsou v tomto tvrzení poměrně definitivní, protože CSD lze studovat v neporaněném mozku a vyvolání CSD vede k smrti neuronů, zejména při opakovaných příhodách. Všimněte si progresivní ztráty elektrické aktivity mozku s opakovaným CSD na obrázku vpravo. Na zvířecích modelech CSD jasně vede k expanzi poranění, zejména v modelech ischemické cévní mozkové příhody. Lidská data jsou až do tohoto bodu nevyhnutelně pozorovací, avšak pozorováním více fyziologických modalit se škodlivé účinky stanou jasnými. Bylo pozorováno spektrum reakcí lokálního průtoku krve na CSD, od vlny hyperémie (označované jako normální hemodynamická odpověď) po vlnu ischemie (označované jako inverzní hemodynamická odpověď(9, 10)). Faktory, které určují odpověď, pravděpodobně souvisí s dostupností substrátu (glukóza, kyslík) a dodáním (průtok krve) ve spojení se základním metabolickým stavem tkáně (depresivní metabolický stav může být odolnější). Při pozorování inverzní hemodynamické odpovědi je pozorována přidružená vlna tkáňové hypoxie, která se stává lineárně hypoxičtější s opakovaným CSD v krátkém intervalu(11). Metabolismus mozku lze také měřit během CSD a je zaznamenána konzistentní metabolická výzva se zvýšeným mikrodialyzačním laktátem a sníženou glukózou (12). V případě opakovaných příhod se tato deplece glukózy stává progresivní v důsledku nedostatečné doby na zotavení tkáně mezi těmito masivními příhodami vedoucími k progresivní ischemii(12).

Z klinického hlediska mohou metabolická data podporovat škodlivý účinek, ale účinek na klinický výsledek je kritický pro určení, zda jsou události relevantní jako potenciální cíl terapie. Výskyt a závažnost CSD úzce souvisí jak s rozvojem nové cévní mozkové příhody, tak s klinickým výsledkem v retrospektivní i prospektivní sérii. U subarachnoidálního krvácení Dreier(13) uvádí přímou souvislost s klinickým opožděným ischemickým neurologickým defektem (DIND) a přítomností shluku SD. Kromě toho v této malé sérii měli pacienti, u kterých došlo k rozvoji mrtvice, výrazně delší období deprese, což ukazuje na neschopnost tkáně zotavit se z události ve srovnání s pacienty bez opožděné mrtvice. Nejrozsáhlejší údaje o klinických výsledcích pocházejí z traumatického poranění mozku (TBI)(14,15), kde přítomnost jakéhokoli CSD vykazovala nevýznamný trend směřující k předpovědi horšího výsledku, nicméně CSD se vyskytující v již dysfunkční tkáni (tzv. izoelektrická šířící se depolarizace nebo ISD ) byl silnějším prediktorem klinického výsledku než složené skóre většiny standardních proměnných až k predikci výsledku (OR 7,58 (95% CI 2,64-21,8) pro ISD ve srovnání s 1,76 (95%CI 1,26-2,46) pro složené prognostické skóre)(15).

Tato narůstající pozorovací data, pokud jde o škodlivé účinky CSD, vedla ke zvýšenému vzrušení ohledně CSD jako nového cíle pro prevenci opožděného poranění po různých typech akutního poranění mozku (16). Optimální cíl nebo agens nebyl definován, ale existují slibné údaje o zvířatech podporující širokou škálu agens, primárně zaměřených na NMDAVR, protože se předpokládá, že je to důležitý faktor při šíření SD(17). První klinické kazuistiky o účinku ketaminu používaného jako sedace u pacientů s těžkou TBI(18) vedly k větší snaze o retrospektivní studium různých anestetik používaných pro standardní klinickou péči na frekvenci CSD u sledovaných pacientů(19). S použitím pouze sedativních léků, u kterých bylo zaznamenáno > 1000 kumulativních hodin ECog záznamu během této medikace, byly zkoumány účinky propofolu, fentanylu, midazolamu, ketaminu, morfinu a sufentanylu. Studie zjistila konzistentní účinek ketaminu ve snížení pravděpodobnosti CSD/h na pacienta. To bylo téměř lineárně závislé na dávce a co je důležité, v multivariační analýze se stále ukázalo, že ketamin má významný vliv na snížení výskytu CSD i výskytu škodlivějších shluků CSD(19).

Ačkoli jsou stále jasně potřebná průběžná data z pozorování, aby bylo možné lépe charakterizovat náchylnost a účinky CSD, aby bylo možné přejít ke zkoušce řízené terapie CSD, je pro potvrzení těchto retrospektivních pozorování nezbytná prospektivní studie vlivu ketaminu na výskyt CSD. vytvořit precedens pro budoucí terapeutické studie. Zkouška SAKS poskytne důležitá potvrzující pilotní data pro řízení implementace budoucích zkoušek.

Toto je prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná, vícenásobná zkřížená studie hodnotící účinnost ketaminu při supresi CSD. Tento vícenásobný crossover design byl zvolen proto, aby bylo možné vyvinout předběžná data, která by mohla vést k implementaci budoucích multicentrických pokusů. Vzhledem k významné variabilitě mezi pacienty by studie randomizovaná pacienty podléhala velkému množství potenciálních zkreslení. Protože je známo, že faktory, jako je denní doba nebo nemocniční den, ovlivňují CSD, byla zvolena krátká doba přechodu 6 hodin. Studie bude registrována na Clinictrials.gov před zařazením pacientů. Pacienti s těžkým traumatickým poraněním mozku nebo subarachnoidálním krvácením, kteří splňují kritéria pro zařazení/vyloučení, budou osloveni buď koordinátory výzkumu, nebo výzkumnými pracovníky studie, kteří dají souhlas s LAR pro studii před klinicky indikovanou kraniotomií. Neočekává se, že pacienti budou schopni nezávisle souhlasit s ohledem na závažnost stavu, pokud je však pacient při vědomí, pokusí se s ním studii také probrat.

Operační výkon pacienta bude proveden podle plánu. Jedinou změnou chirurgického postupu bude umístění subdurálního elektrodového proužku (1x6 kortikálního proužku: Integra: Plainsboro, NJ) na mozkovou kůru přilehlou k operačnímu místu na konci zákroku. Tyto proužky jsou standardní, FDA schválená, jednorázová, předem sterilizovaná zařízení používaná rutinně k monitorování epilepsie. Kromě toho vyšetřovatelé použili tyto proužky jako součást našeho protokolu schváleného IRB po poranění (10-159) po mnoho dní po operaci. Kortikální pruh (plus dermální referenční elektroda na mastoidu nebo apexu lebky) bude monitorován monitorem CNS Moberg. (Moberg Research, Ampler, PA). Monitor Moberg je upravená verze standardního multiparametrického monitorovacího systému pro klinické použití uvedeného níže, který byl schválen FDA v roce 2008. Jediným rozdílem je zesilovač ECog, který umožňuje přímý stejnosměrný záznam v plném frekvenčním spektru.

Po pooperačním příjezdu na jednotku intenzivní péče o neurovědy bude pacient randomizován prostřednictvím online randomizačního programu. Randomizace bude spočívat v rozdělení pacientů do jedné ze dvou skupin: 1) Ketamin jako první nebo 2) Propofol/jiné jako první. Vzhledem k malé velikosti vzorku pro tuto pilotní studii se nepovažuje za nezbytná žádná sekundární randomizační kritéria. Zahájení protokolovaného sedativního režimu začne další hodinu dělitelnou 6 (tj. 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). Randomizace určí, které sedativum se má začít, a poté se budou infuze ketaminu a propofolu/jiné střídat každých 6 hodin podle výše uvedených schémat.

Dávkování těchto sedativních léků nebude standardizováno, ale bude titrováno ke klinickému účinku. Klinický efekt určí ošetřující intenzivista na základě klinických potřeb pacienta. Tato úroveň sedace bude sdělena ošetřovatelům prostřednictvím skóre sedace-Agitace Riker(20). Během ketaminových období bude podána infuze minimální dávka ketaminu (0,1 mg/min nebo 6 mg/h), která je nižší, než je potřeba k navození sedace. Po dobu propofolu nebo jiného režimu nebudou existovat žádné minimální požadavky na sedaci. To bude provedeno za účelem testování účinku ketaminu (o kterém se předpokládá, že ovlivňuje frekvenci SD) ve srovnání s jinými režimy sedace (u kterých se nepředpokládá, že ovlivňují SD). Každé období úpravy sedativního režimu bude považováno za "zkoušku spontánního dýchání", což je běžný standardní postup ošetřovatelské péče, který zahrnuje držení sedace za účelem stanovení neurologického vyšetření a respirační schopnosti pacienta s následnou titrací zpět na odpovídající klinický účinek. Tyto sedativní přestávky jsou na JIP velmi časté a titrace k požadovanému klinickému účinku bude provedena vhodným lékem podle standardních ošetřovatelských protokolů JIP. V případě, že pacient již nepotřebuje invazivní ventilaci pozitivním tlakem před přerušením neuromonitoringu, intervaly propofol/jiná sedace nebudou mít povinné sedativní infuze, nicméně intervaly ketaminu budou mít bazální dávku 0,1 mg/min (6 mg/hod. ). „Protokol sedace skončí, když je proužek odstraněn. To je určeno potřebami pacientů na kritickou péči. Proužek je denně kontrolován z hlediska funkce i jakýchkoli známek problému, jako je únik CSF. Jakmile je přerušeno jiné monitorování kritické péče (jako jsou ventrikulární drény a invazivní monitorování), proužek bude odstraněn. Další koncové body budou zahrnovat jakékoli známky úniku CSF, hlášené nežádoucí účinky nebo ošetřující intenzivista nepovažuje střídavé sedace za bezpečné.

Během sedativního protokolu bude kontinuálně zaznamenáván kortikální elektroencefalografický monitoring kortikálními elektrodami. Ostatní fyziologická data získaná klinicky (včetně, ale bez omezení, vitálních funkcí, tvarů arteriálních vln, laboratorních hodnot, video EEG) budou předmětem přezkoumání a sběru dat pro korelaci s výskytem SD. Tato data jsou získávána v rámci standardní péče a anonymně ukládána na server oddělení. Klinické video EEG bude získáno u většiny pacientů (pokud ne u všech pacientů) jako součást standardního multimodálního monitorování. Toto video bude přezkoumáno, abychom hledali jakékoli vnější podněty, které by mohly vyvolat kortikální rozšiřující se deprese.