Spridning av depolarisering och ketaminsuppression (SAKS)

Cortical spreading depolarizations (CSD) är massiva händelser som nyligen har observerats vid många typer av akut hjärnskada och sannolikt leder till expansion av skada. Dessa "hjärntsunamier" skiljer sig från alla andra typer av elektriska händelser i hjärnan (som anfall eller normal neuronal överföring) genom att de fortskrider mycket långsamt över hjärnans yta (2-5 mm/minut) och involverar nästan fullständig depolarisering av neuronerna och andra celler. Den enda liknande händelsen inom neurofysiologi är en anoxisk depolarisering, som är den sista vågen av förlust av cellfunktion före död i celler som lider av svår, irreversibel hypoxi eller ischemi(1). När det gäller CSD kan cellen återställa funktionen, dock till en enorm metabolisk kostnad. Massiva mängder energisubstrat (ATP, glukos, syre) samt leveranssystemet för att få dessa substrat (blodflöde) krävs för att återställa den normala jongradienten i cellmembranet och cellfunktionen. På grund av denna funktionsförlust hos celler förloras normal elektrokortikal (ECog) aktivitet tillfälligt, vilket resulterar i en minskning av den högfrekventa kortikala aktiviteten, vilket är anledningen till att fenomenet också ofta kallas "kortikal spridande depression". CSD har definitivt dokumenterats inträffa efter många typer av akut hjärnskada inklusive ischemisk stroke, aneurysmal subaraknoidal blödning, intracerebral blödning och allvarlig traumatisk hjärnskada(2,3). Den verkliga förekomsten är för närvarande okänd, eftersom mättekniken kräver placering av en liten kortikal elektrod vid tidpunkten för ett kirurgiskt ingrepp. Detta begränsar mätområdet till relativt litet område hos patienter som genomgår operation, men även i detta mycket lilla prov varierar förekomsten av fördröjd SD efter hjärnskada från 53-88 %(4). Ansträngningar pågår för att försöka mäta CSD mindre invasivt(5) eller icke-invasivt(6,7), men dessa tekniker är för närvarande under utforskning och har inte den robusta tillförlitligheten hos det kortikala elektrodsystemet.

Montering av mänskliga data i kombination med omfattande djurdata stöder påståendet att CSD inte bara är en markör som svar på allvarlig hjärnskada, utan i själva verket spelar en orsaksroll vid skadans förökning(8). Djurdata är ganska definitiva i detta påstående, eftersom CSD kan studeras i oskadad hjärna och inducering av CSD leder till neuronal död, särskilt med upprepade händelser. Notera den progressiva förlusten av hjärnans elektriska aktivitet med upprepad CSD i figuren till höger. I djurmodeller leder CSD klart till expansion av skada, särskilt i modeller för ischemisk stroke. Mänskliga data är oundvikligen observerande till denna punkt, men genom att observera flera fysiologiska modaliteter blir de skadliga effekterna tydliga. Ett spektrum av lokala blodflödessvar på CSD har observerats, allt från en våg av hyperemi (benämnt det normala hemodynamiska svaret) till en våg av ischemi (benämnt det omvända hemodynamiska svaret (9, 10)). Faktorerna som bestämmer svaret har sannolikt att göra med tillgängligheten av substrat (glukos, syre) och leverans (blodflöde) i kombination med vävnadens baslinjemetaboliska tillstånd (deprimerat metaboliskt tillstånd kan vara mer resistent). När det omvända hemodynamiska svaret observeras observeras en associerad våg av vävnadshypoxi, som blir linjärt mer hypoxisk med upprepad CSD i ett kort intervall(11). Hjärnmetabolism kan också mätas under CSD, och konsekvent metabolisk utmaning noteras, med ökad mikrodialyslaktat och minskad glukos(12). I fallet med upprepade händelser blir denna glukosutarmning progressiv på grund av otillräcklig tid för vävnaden att återhämta sig mellan dessa massiva händelser som leder till progressiv ischemi(12).

Ur ett kliniskt perspektiv kan metaboliska data stödja en skadlig effekt, men effekten på kliniskt utfall är avgörande för att avgöra om händelserna är relevanta som ett potentiellt mål för terapi. Förekomsten och svårighetsgraden av CSD har varit nära kopplat till både utveckling av ny stroke och kliniskt utfall i både retrospektiva och prospektiva serier. Vid subaraknoidal blödning rapporterade Dreier (13) ett direkt samband med klinisk fördröjd ischemisk neurologisk defekt (DIND) och närvaron av ett kluster av SD. Dessutom, i denna lilla serie, hade patienterna som utvecklade stroke markant längre perioder av depression, vilket tyder på oförmåga hos vävnaden att återhämta sig från händelsen jämfört med patienter utan fördröjd stroke. De mest omfattande kliniska utfallsdata är från traumatisk hjärnskada (TBI)(14,15) där närvaron av någon CSD visade en icke-signifikant trend mot att förutsäga sämre utfall, men CSD förekommer i redan dysfunktionell vävnad (kallad isoelektrisk spridningsdepolarisation eller ISD ) var en starkare prediktor för kliniskt utfall än en sammansatt poäng av de flesta standardvariabler fram till att förutsäga utfall (OR 7,58 (95 %CI 2,64-21,8) för ISD jämfört med 1,76 (95 %CI 1,26-2,46) för den sammansatta prognostiska poängen)(15).

Dessa växande observationsdata om de skadliga effekterna av CSD har lett till ökad upphetsning om CSD som ett nytt mål för att förebygga fördröjd skada efter olika typer av akut hjärnskada(16). Det optimala målet eller det optimala medlet har inte definierats, men det finns lovande djurdata som stöder en mängd olika medel, främst inriktade på NMDAVR, eftersom detta anses vara en viktig faktor vid förökning av SD(17). Initiala kliniska fallrapporter om effekten av att ketamin används som sedering hos patienter med svår TBI(18) ledde till en större ansträngning för att retrospektivt studera de olika anestetika som används för vanlig klinisk vård på frekvensen av CSD hos övervakade patienter(19). Effekterna av propofol, fentanyl, midazolam, ketamin, morfin och sufentanyl undersöktes endast med de sederande medicinerna för vilka det fanns >1000 kumulativa timmar av ECog-registrering under den medicinen. Studien fann en konsekvent effekt av ketamin i minskad sannolikhet för CSD/h per patient. Detta var nästan linjärt dosberoende, och viktigt, i multivariat analys, visade sig ketamin fortfarande ha en signifikant effekt på att minska både förekomsten av CSD och förekomsten av de mer skadliga klustren av CSD(19).

Även om pågående observationsdata fortfarande helt klart behövs för att bättre karakterisera känsligheten och effekterna av CSD, för att gå mot försök med CSD-riktad terapi, är en prospektiv prövning av effekten av ketamin på förekomsten av CSD nödvändig för att bekräfta dessa retrospektiva observationer och skapa prejudikat för framtida terapeutiska prövningar. SAKS-försöket kommer att tillhandahålla viktiga bekräftande pilotdata för att styra genomförandet av framtida försök.

Detta är en prospektiv, randomiserad, kontrollerad, multipla cross-over-studie som utvärderar effekten av ketamin vid undertryckande av CSD. Denna multipla crossover-design valdes för att kunna utveckla preliminära data som skulle kunna vägleda implementeringen av framtida multicenterförsök. På grund av den betydande variationen mellan patienterna skulle en studie som randomiserats av patienter vara föremål för en stor mängd potentiell fördom. Eftersom faktorer som tid på dygnet eller sjukhusdag också är kända för att påverka CSD, valdes en kort övergångsperiod på 6 timmar. Studien kommer att registreras hos clinicaltrials.gov före inskrivning av patienter. Patienter med allvarlig traumatisk hjärnskada eller subaraknoidal blödning som passar inklusions-/exklusionskriterierna kommer att kontaktas av antingen forskningskoordinatorer eller studieutredare som kommer att ge sitt samtycke till LAR för studien före kliniskt indikerad kraniotomi. Det förväntas inte att patienterna kommer att kunna ge sitt eget samtycke med tanke på tillståndets svårighetsgrad, men om patienten är vid medvetande kommer försök att göras för att diskutera studien med honom eller henne också.

Patientens kirurgiska ingrepp kommer att utföras som planerat. Den enda ändringen av det kirurgiska ingreppet kommer att vara placeringen av en subdural elektrodremsa (1x6 kortikal remsa: Integra: Plainsboro, NJ) på hjärnbarken intill operationsstället i slutet av proceduren. Dessa remsor är standard, FDA-godkända, engångsförsteriliserade enheter som används rutinmässigt för epilepsiövervakning. Dessutom har utredarna använt dessa remsor som en del av vårt IRB-godkända protokoll efter skada (10-159) i många dagar efter operationen. Den kortikala remsan (plus en dermal referenselektrod på mastoid eller apex av skallen) kommer att övervakas med en Moberg CNS-monitor. (Moberg Research, Ampler, PA). Moberg-monitorn är en modifierad version av ett multiparametriskt standardövervakningssystem för klinisk användning som visas nedan och som godkändes av FDA 2008. Den enda skillnaden är ECog-förstärkaren, som möjliggör direkt fullfrekvensspektrum DC-inspelning.

Vid ankomst, postoperativt, till neurovetenskapliga intensivvårdsavdelningen kommer patienten att få randomiseringen slutförd via online-randomiseringsprogram. Randomisering kommer att vara att allokera patienter till någon av två grupper: 1) Ketamin först eller 2) Propofol/annan först. Inga sekundära randomiseringskriterier anses vara nödvändiga med tanke på den lilla urvalsstorleken för detta pilotförsök. Initiering av den protokollerade sederingsregimen kommer att börja nästa timme delbart med 6 (dvs. 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). Randomiseringen kommer att avgöra vilket lugnande medel som ska börja, och efter det kommer ketamin och propofol/andra infusioner att varvas var 6:e ​​timme enligt ovanstående scheman.

Doserna av dessa sederande läkemedel kommer inte att standardiseras, utan snarare titreras till klinisk effekt. Den kliniska effekten kommer att bestämmas av den behandlande intensivisten utifrån patientens kliniska behov. Denna nivå av sedering kommer att meddelas omvårdnad via Riker Sedation-Agitation Score(20). En minimal dos av ketamin (0,1 mg/min eller 6 mg/timme) kommer att infunderas under ketaminperioderna, vilket är lägre än vad som krävs för att framkalla sedering. Inga minimala sederingskrav kommer att finnas för propofol- eller annan behandlingsperiod. Detta kommer att göras för att testa effekten av ketamin (som antas påverka frekvensen av SD) jämfört med andra sederingregimer (som inte tros påverka SD.) Varje period av justering av sederingsregimen kommer att behandlas som en "spontan andningsförsök" vilket är en vanlig vårdprocedur för omvårdnad som innebär att sedering hålls för att fastställa en patients neurologiska undersökning och andningsförmåga med efterföljande titrering tillbaka till lämplig klinisk effekt. Dessa sederingsavbrott är mycket vanliga på intensivvårdsavdelningen och titrering till den önskade kliniska effekten kommer att utföras med lämpligt läkemedel enligt standardsjuksköterskeprotokollen på intensivvårdsavdelningen. I händelse av att patienten inte längre behöver invasiv övertrycksventilation före avbrytande av neuroövervakning, kommer propofol/andra sederande intervaller inte att ha obligatoriska sederande infusioner, dock kommer ketaminintervallen att ha en basal dos på 0,1 mg/min (6 mg/timme) ). 'Sedationsprotokollet kommer att upphöra när remsan tas bort. Detta bestäms av patientens akuta vårdbehov. Remsan kontrolleras dagligen för funktion samt tecken på problem såsom läckage av CSF. När annan intensivvårdsövervakning avbryts (såsom ventrikulär dränering och invasiv övervakning) kommer remsan att tas bort. Andra effektmått kommer att inkludera tecken på CSF-läckage, rapporterade biverkningar eller behandlande intensivist anser inte att alternerande sedering är säker.

Under sederingsprotokollet kommer kortikal elektroencefalografisk övervakning med de kortikala elektroderna att registreras kontinuerligt. Andra fysiologiska data som erhållits kliniskt (inklusive, men inte begränsat till, vitala tecken, arteriella vågformer, laboratorievärden, video-EEG) kommer att bli föremål för granskning och datainsamling för korrelation med förekomst av SD. Dessa data erhålls som en del av standarden för omsorg och lagras på en avdelningsserver på ett anonymt sätt. Klinisk video-EEG kommer att erhållas på majoriteten av patienterna (om inte alla patienter) som en del av standard multimodal övervakning. Den här videon kommer att granskas för att leta efter externa stimuli som kan inducera kortikala spridningsdepressioner.