Spredning av depolarisering og ketaminundertrykkelse (SAKS)

Cortical spreading depolarizations (CSD) er massive hendelser som nylig har blitt observert i mange typer akutt hjerneskade og sannsynligvis fører til utvidelse av skade. Disse "hjerne-tsunamiene" er ulikt noen annen type elektrisk hendelse i hjernen (som anfall eller normal nevronal overføring) ved at de utvikler seg veldig sakte over overflaten av hjernen (2-5 mm/minutt) og involverer nesten fullstendig depolarisering av nevronene og andre celler. Den eneste lignende hendelsen innen nevrofysiologi er en anoksisk depolarisering, som er den siste bølgen av tap av cellefunksjon før døden i celler som lider av alvorlig, irreversibel hypoksi eller iskemi(1). Når det gjelder CSD, er cellen i stand til å gjenopprette funksjon, men med en enorm metabolsk kostnad. Massive mengder energisubstrat (ATP, glukose, oksygen) samt leveringssystemet for å bringe disse substratene (blodstrøm) er nødvendig for å gjenopprette den normale ioniske gradienten til cellemembranen og cellefunksjonen. På grunn av dette tapet av funksjon av celler, går normal elektrokortikal (ECog) aktivitet forbigående tapt, noe som resulterer i en depresjon av den høyfrekvente kortikale aktiviteten, som er grunnen til at fenomenet også ofte refereres til som "kortikal spredningsdepresjon." CSD er definitivt dokumentert å oppstå etter mange typer akutt hjerneskade inkludert iskemisk hjerneslag, aneurysmal subaraknoidal blødning, intracerebral blødning og alvorlig traumatisk hjerneskade(2,3). Den sanne forekomsten er foreløpig ukjent, ved at måleteknikken krever plassering av en liten kortikal elektrode på tidspunktet for et kirurgisk inngrep. Dette begrenser måleområdet til relativt lite område hos pasienter som gjennomgår kirurgi, men selv i denne svært lille prøven varierer forekomsten av forsinket SD etter hjerneskade fra 53-88 %(4). Arbeid er i gang for å forsøke å måle CSD mindre invasivt(5) eller ikke-invasivt(6,7), men disse teknikkene er for tiden under utforskning og har ikke den robuste påliteligheten til det kortikale elektrodesystemet.

Montering av menneskelige data kombinert med omfattende dyredata støtter påstanden om at CSD ikke bare er en markør som svar på alvorlig hjerneskade, men faktisk spiller en årsaksrolle i skadeutbredelse(8). Dyredata er ganske definitive i denne påstanden, ved at CSD kan studeres i uskadet hjerne og indusering av CSD fører til nevronal død, spesielt med gjentatte hendelser. Legg merke til det progressive tapet av hjernens elektriske aktivitet med gjentatt CSD i figuren til høyre. I dyremodeller fører CSD klart til utvidelse av skade, spesielt i iskemiske slagmodeller. Menneskelige data er uunngåelig observerende til dette punktet, men ved å observere flere fysiologiske modaliteter blir de skadelige effektene tydelige. Et spekter av lokale blodstrømsresponser på CSD har blitt observert, alt fra en bølge av hyperemi (kalt normal hemodynamisk respons) til en bølge av iskemi (kalt invers hemodynamisk respons (9, 10)). Faktorene som bestemmer responsen har sannsynligvis å gjøre med tilgjengeligheten av substrat (glukose, oksygen) og levering (blodstrøm) kombinert med vevets baseline metabolske tilstand (deprimert metabolsk tilstand kan være mer motstandsdyktig). Når den inverse hemodynamiske responsen observeres, observeres en assosiert bølge av vevshypoksi, som blir lineært mer hypoksisk ved gjentatt CSD i et kort intervall(11). Hjernemetabolisme kan også måles under CSD, og ​​konsekvent metabolsk utfordring er notert, med økt mikrodialyselaktat og redusert glukose(12). I tilfelle av gjentatte hendelser, blir denne glukoseutarmingen progressiv på grunn av utilstrekkelig tid for vevet til å restituere seg mellom disse massive hendelsene som fører til progressiv iskemi (12).

Fra et klinisk perspektiv kan metabolske data støtte en skadelig effekt, men effekten på klinisk utfall er avgjørende for å avgjøre om hendelsene er relevante som et potensielt mål for terapi. Forekomsten og alvorlighetsgraden av CSD har vært nært knyttet til både utvikling av nytt hjerneslag så vel som klinisk utfall i både retrospektive og prospektive serier. Ved subaraknoidalblødning rapporterte Dreier(13) en direkte assosiasjon med klinisk forsinket iskemisk nevrologisk defekt (DIND) og tilstedeværelsen av en klynge av SD. Videre, i denne lille serien, hadde pasientene som fortsatte å utvikle hjerneslag markert lengre perioder med depresjon, noe som indikerer manglende evne til vevet til å komme seg etter hendelsen sammenlignet med pasienter uten forsinket hjerneslag. De mest omfattende kliniske utfallsdataene er fra traumatisk hjerneskade (TBI)(14,15) der tilstedeværelsen av enhver CSD viste en ikke-signifikant trend mot å forutsi verre utfall, men CSD forekommer i allerede dysfunksjonelt vev (kalt isoelektrisk spredningsdepolarisering eller ISD ) var sterkere prediktor for klinisk utfall enn en sammensatt poengsum av de fleste standardvariabler til å forutsi utfall (OR 7,58 (95 %CI 2,64-21,8) for ISD sammenlignet med 1,76 (95 %CI 1,26–2,46) for den sammensatte prognostiske poengsummen)(15).

Disse økende observasjonsdataene om de skadelige effektene av CSD har ført til økt begeistring angående CSD som et nytt mål for forebygging av forsinket skade etter ulike typer akutt hjerneskade(16). Det optimale målet eller midlet er ikke definert, men det er lovende dyredata som støtter et bredt utvalg av midler, primært rettet mot NMDAVR, da dette antas å være en viktig faktor i spredning av SD(17). Innledende kliniske kasusrapporter av effekten av ketamin som ble brukt som sedasjon hos pasienter med alvorlig TBI(18) førte til en større skala innsats for å retrospektivt studere de ulike anestetika som brukes til standard klinisk behandling på frekvensen av CSD hos overvåkede pasienter(19). Ved å bruke bare sedasjonsmedikamenter som det var >1000 kumulative timer med ECog-registrering for under den medisinen, ble effekten av propofol, fentanyl, midazolam, ketamin, morfin og sufentanyl undersøkt. Studien fant en konsistent effekt av ketamin i redusert sannsynlighet for CSD/time per pasient. Dette var nesten lineært doseavhengig, og viktigere, i multivariat analyse viste det seg fortsatt at ketamin hadde en signifikant effekt på å redusere både forekomsten av CSD så vel som forekomsten av de mer skadelige klyngene av CSD(19).

Selv om det fortsatt er klart behov for pågående observasjonsdata for å bedre karakterisere følsomheten og effektene av CSD, for å gå mot utprøving av CSD-rettet terapi, er en prospektiv studie av effekten av ketamin på forekomsten av CSD nødvendig for å bekrefte disse retrospektive observasjonene og etablere presedens for fremtidige terapeutiske forsøk. SAKS-forsøket vil gi viktig bekreftende pilotdata for å styre implementeringen av fremtidige forsøk.

Dette er en prospektiv, randomisert, kontrollert, multiple cross-over-studie som evaluerer effekten av ketamin i undertrykkelsen av CSDer. Denne multiple crossover-designen ble valgt for å kunne utvikle foreløpige data som kan veilede implementeringen av fremtidige multisenterforsøk. På grunn av den betydelige variasjonen mellom pasienter, vil en studie randomisert av pasienter være gjenstand for en stor mengde potensiell skjevhet. Fordi faktorer som tid på døgnet eller sykehusdag også er kjent for å påvirke CSD, ble en kort overgangsperiode på 6 timer valgt. Studien vil bli registrert hos clinicaltrials.gov før innskrivning av pasienter. Pasienter med alvorlig traumatisk hjerneskade eller subaraknoidal blødning som passer til inklusjons-/eksklusjonskriteriene vil bli kontaktet av enten forskningskoordinatorer eller studieetterforskere som vil gi samtykke til LAR for studien før klinisk indisert kraniotomi. Det forventes ikke at pasienter vil kunne samtykke selvstendig gitt tilstandens alvorlighetsgrad, men hvis pasienten er bevisst, vil det bli forsøkt å diskutere studien med ham eller henne også.

Pasientens kirurgiske inngrep vil bli utført som planlagt. Den eneste endringen av den kirurgiske prosedyren vil være plassering av en subdural elektrodestrimmel (1x6 kortikal stripe: Integra: Plainsboro, NJ) på hjernebarken ved siden av operasjonsstedet ved slutten av prosedyren. Disse stripene er standard, FDA-godkjente, engangs, forhåndssteriliserte enheter som brukes rutinemessig for epilepsiovervåking. I tillegg har etterforskerne brukt disse stripene som en del av vår IRB-godkjente protokoll etter skade (10-159) i mange dager etter operasjonen. Den kortikale stripen (pluss en dermal referanseelektrode på mastoid eller apex av skallen) vil bli overvåket med en Moberg CNS-monitor. (Moberg Research, Ampler, PA). Moberg-monitoren er en modifisert versjon av et standard multiparametrisk overvåkingssystem for klinisk bruk vist nedenfor som ble godkjent av FDA i 2008. Den eneste forskjellen er ECog-forsterkeren, som muliggjør direkte fullfrekvensspektrum DC-opptak.

Ved ankomst, postoperativt, til nevrovitenskapelig intensivavdeling, vil pasienten få fullført randomisering via online randomiseringsprogram. Randomisering vil være å tildele pasienter til en av to grupper: 1) Ketamin først eller 2) Propofol/annet først. Ingen sekundære randomiseringskriterier antas å være nødvendige gitt den lille utvalgsstørrelsen for denne pilotforsøket. Start av det protokollerte sedasjonsregimet vil begynne den neste timen delelig med 6 (dvs. 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). Randomiseringen vil avgjøre hvilket beroligende middel som skal startes, og etter det vil ketamin og propofol/andre infusjoner veksles hver 6. time i henhold til planene ovenfor.

Doser av disse sedaterende medikamentene vil ikke bli standardisert, men titrert til klinisk effekt. Den kliniske effekten vil bli bestemt av behandlende intensivist ut fra pasientens kliniske behov. Dette nivået av sedasjon vil bli kommunisert til sykepleien via Riker Sedation-Agitation Score(20). En minimal dose ketamin (0,1 mg/min eller 6 mg/time) vil bli infundert i løpet av ketaminperioden, som er lavere enn nødvendig for å indusere sedasjon. Det vil ikke eksistere noen minimale sedasjonskrav for propofol- eller annen diettperiode. Dette vil bli gjort for å teste effekten av ketamin (som antas å påvirke frekvensen av SD) sammenlignet med andre sedasjonsregimer (som ikke antas å påvirke SD.) Hver periode med justering av sedasjonsregimet vil bli behandlet som en "spontan pusteforsøk" som er en vanlig standard for omsorgsprosedyre for sykepleie som innebærer å holde sedasjon for å bestemme en pasients nevrologiske undersøkelse og respirasjonsevne med påfølgende titrering tilbake til passende klinisk effekt. Disse sedasjonspausene er svært vanlige på intensivavdelingen, og titrering til ønsket klinisk effekt vil bli utført med riktig legemiddel i henhold til standard sykepleieprotokoller for intensivavdelingen. I tilfelle pasienten ikke lenger trenger invasiv overtrykksventilasjon før seponering av nevromonitorering, vil propofol/andre sedasjonsintervaller ikke ha obligatoriske beroligende infusjoner, men ketaminintervaller vil ha en basaldose på 0,1 mg/min (6 mg/time) ). 'Sedasjonsprotokollen vil avsluttes når stripen fjernes. Dette bestemmes av pasientens kritiske omsorgsbehov. Stripen kontrolleres daglig for funksjon samt eventuelle tegn på problem som lekkasje av CSF. Så snart annen kritisk omsorgsovervåking er avbrutt (som ventrikkeldrenering og invasiv overvåking) vil stripen bli fjernet. Andre endepunkter vil inkludere ethvert tegn på CSF-lekkasje, uønskede hendelser rapportert, eller behandlende intensivist mener ikke alternerende sedasjon er trygt.

Under sedasjonsprotokollen vil kortikal elektroencefalografisk overvåking med de kortikale elektrodene være kontinuerlig registrering. Andre fysiologiske data innhentet klinisk (inkludert, men ikke begrenset til, vitale tegn, arterielle bølgeformer, laboratorieverdier, video-EEG) vil bli gjenstand for gjennomgang og datainnsamling for korrelasjon med forekomst av SD. Disse dataene innhentes som en del av standarden for omsorg og lagres på en avdelingsserver på en anonym måte. Klinisk video-EEG vil bli innhentet på de fleste pasienter (om ikke alle pasienter) som en del av standard multimodal overvåking. Denne videoen vil bli gjennomgått for å se etter eksterne stimuli som kan indusere kortikale spredningsdepresjoner.