Rozpowszechnianie depolaryzacji i supresja ketaminy (SAKS)

Cortical spreading depolarizations (CSD) to masowe zdarzenia, które ostatnio zaobserwowano w wielu typach ostrych uszkodzeń mózgu i prawdopodobnie prowadzą do rozszerzenia uszkodzenia. Te „mózgowe tsunami” nie przypominają żadnego innego rodzaju zdarzeń elektrycznych w mózgu (takich jak napady padaczkowe lub normalna transmisja neuronalna), ponieważ postępują bardzo powoli na powierzchni mózgu (2-5 mm/minutę) i obejmują prawie całkowitą depolaryzację neuronów i inne komórki. Jedynym podobnym zdarzeniem w neurofizjologii jest depolaryzacja beztlenowa, która jest ostatnią falą utraty funkcji komórki poprzedzającej śmierć w komórkach dotkniętych ciężkim, nieodwracalnym niedotlenieniem lub niedokrwieniem(1). W przypadku CSD komórka jest w stanie odzyskać funkcje, jednak kosztem ogromnego metabolizmu. Ogromne ilości substratów energetycznych (ATP, glukoza, tlen) oraz system dostarczania tych substratów (przepływ krwi) są wymagane do przywrócenia normalnego gradientu jonowego błony komórkowej i funkcji komórki. Z powodu tej utraty funkcji komórek, normalna aktywność elektrokortykalna (ECog) zostaje przejściowo utracona, co powoduje obniżenie aktywności korowej o wysokiej częstotliwości, dlatego zjawisko to jest również często określane jako „rozprzestrzeniająca się depresja korowa”. Ostatecznie udokumentowano, że CSD występuje po wielu typach ostrych uszkodzeń mózgu, w tym po udarze niedokrwiennym, krwotoku podpajęczynówkowym z tętniaka, krwotoku śródmózgowym i ciężkim urazowym uszkodzeniu mózgu(2,3). Prawdziwa częstość występowania jest na razie nieznana, ponieważ technika pomiaru wymaga umieszczenia małej elektrody korowej w czasie zabiegu chirurgicznego. Ogranicza to obszar pomiaru do stosunkowo małego obszaru u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, jednak nawet w tej bardzo małej próbie częstość występowania opóźnionego SD po urazie mózgu waha się od 53-88%(4). Trwają starania mające na celu pomiar CSD mniej inwazyjnie(5) lub nieinwazyjnie(6,7), jednak techniki te są obecnie badane i nie mają solidnej niezawodności systemu elektrod korowych.

Gromadzenie danych dotyczących ludzi w połączeniu z rozległymi danymi na temat zwierząt potwierdza twierdzenie, że CSD jest nie tylko markerem w odpowiedzi na poważne uszkodzenie mózgu, ale w rzeczywistości odgrywa przyczynową rolę w rozprzestrzenianiu się urazu(8). Dane na zwierzętach są dość ostateczne w tym twierdzeniu, ponieważ CSD można badać w nieuszkodzonym mózgu, a indukowanie CSD prowadzi do śmierci neuronów, szczególnie w przypadku powtarzających się zdarzeń. Zwróć uwagę na postępującą utratę aktywności elektrycznej mózgu z powtarzającym się CSD na rysunku po prawej stronie. W modelach zwierzęcych CSD wyraźnie prowadzi do rozszerzenia urazu, szczególnie w modelach udaru niedokrwiennego. Do tego momentu dane ludzkie są nieuchronnie obserwacyjne, jednak obserwując wiele modalności fizjologicznych, szkodliwe skutki stają się jasne. Zaobserwowano spektrum lokalnych odpowiedzi przepływu krwi na CSD, od fali przekrwienia (nazywanej normalną odpowiedzią hemodynamiczną) do fali niedokrwienia (nazywanej odwróconą odpowiedzią hemodynamiczną(9, 10)). Czynniki, które determinują odpowiedź, prawdopodobnie mają związek z dostępnością substratu (glukozy, tlenu) i dostawą (przepływ krwi) w połączeniu z wyjściowym stanem metabolicznym tkanki (obniżony stan metaboliczny może być bardziej oporny). Kiedy obserwuje się odwrotną odpowiedź hemodynamiczną, obserwuje się związaną z nią falę niedotlenienia tkanek, która staje się liniowo bardziej niedotleniona wraz z powtarzającymi się CSD w krótkich odstępach czasu(11). Metabolizm mózgu można również mierzyć podczas CSD i odnotowuje się stałą prowokację metaboliczną ze zwiększonym mleczanem w mikrodializie i zmniejszonym poziomem glukozy(12). W przypadku powtarzających się zdarzeń, to zmniejszenie stężenia glukozy staje się postępujące ze względu na niewystarczający czas na regenerację tkanki między tymi masywnymi zdarzeniami, co prowadzi do postępującego niedokrwienia(12).

Z perspektywy klinicznej dane metaboliczne mogą potwierdzać szkodliwy wpływ, ale wpływ na wynik kliniczny ma kluczowe znaczenie dla ustalenia, czy zdarzenia są istotne jako potencjalny cel terapii. Występowanie i nasilenie CSD było ściśle związane zarówno z rozwojem nowego udaru mózgu, jak i wynikami klinicznymi zarówno w badaniach retrospektywnych, jak i prospektywnych. W krwotoku podpajęczynówkowym Dreier(13) odnotował bezpośredni związek z klinicznym opóźnieniem niedokrwiennym ubytkiem neurologicznym (DIND) i obecnością klastra SD. Co więcej, w tej małej serii pacjenci, u których wystąpił udar, mieli znacznie dłuższe okresy depresji, co wskazuje na niezdolność tkanki do regeneracji po zdarzeniu w porównaniu z pacjentami bez opóźnionego udaru. Najbardziej obszerne dane dotyczące wyników klinicznych pochodzą z urazowego uszkodzenia mózgu (TBI)(14,15), gdzie obecność jakiejkolwiek CSD wykazywała nieistotną tendencję w kierunku przewidywania gorszego wyniku, jednak CSD występująca w już dysfunkcyjnej tkance (nazywana depolaryzacją rozprzestrzeniającą się izoelektrycznie lub ISD) ) był silniejszym predyktorem wyniku klinicznego niż złożony wynik większości standardowych zmiennych aż do przewidzenia wyniku (OR 7,58 (95% CI 2,64-21,8) dla ISD w porównaniu z 1,76 (95% CI 1,26-2,46) dla złożonej punktacji prognostycznej)(15).

Ta rosnąca liczba danych obserwacyjnych dotyczących szkodliwych skutków CSD doprowadziła do wzrostu zainteresowania CSD jako nowym celem zapobiegania opóźnionym urazom po różnych rodzajach ostrego uszkodzenia mózgu(16). Optymalny cel lub czynnik nie został zdefiniowany, ale istnieją obiecujące dane na zwierzętach potwierdzające szeroką gamę czynników, głównie ukierunkowanych na NMDAVR, ponieważ uważa się, że jest to ważny czynnik w propagacji SD(17). Wstępne opisy przypadków klinicznych dotyczące wpływu ketaminy stosowanej jako środka uspokajającego u pacjentów z ciężkim TBI(18) doprowadziły do ​​podjęcia na większą skalę wysiłków w celu retrospektywnego zbadania różnych środków znieczulających stosowanych w standardowej opiece klinicznej pod kątem częstości występowania CSD u monitorowanych pacjentów(19). Zbadano działanie propofolu, fentanylu, midazolamu, ketaminy, morfiny i sufentanylu, stosując tylko leki uspokajające, dla których zarejestrowano >1000 skumulowanych godzin ECog podczas stosowania tego leku. Badanie wykazało spójny wpływ ketaminy na zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia CSD/h na pacjenta. Było to prawie liniowo zależne od dawki i, co ważne, w analizie wieloczynnikowej ketamina nadal okazała się mieć znaczący wpływ na zmniejszenie zarówno występowania CSD, jak i występowania bardziej szkodliwych skupisk CSD(19).

Chociaż nadal wyraźnie potrzebne są bieżące dane obserwacyjne, aby lepiej scharakteryzować podatność i skutki CSD, aby przejść do próby terapii ukierunkowanej na CSD, konieczne jest prospektywne badanie wpływu ketaminy na występowanie CSD, aby potwierdzić te retrospektywne obserwacje i stworzyć precedens dla przyszłych prób terapeutycznych. Próba SAKS dostarczy ważnych potwierdzających danych pilotażowych, które pokierują wdrażaniem przyszłych prób.

Jest to prospektywne, randomizowane, kontrolowane, wielokrotne badanie krzyżowe oceniające skuteczność ketaminy w hamowaniu CSD. Ten projekt z wieloma skrzyżowaniami wybrano, aby móc opracować wstępne dane, które mogłyby pokierować wdrażaniem przyszłych prób wieloośrodkowych. Ze względu na znaczną zmienność między pacjentami badanie randomizowane przez pacjentów podlegałoby dużej ilości potencjalnego błędu systematycznego. Ponieważ wiadomo, że czynniki takie jak pora dnia lub dzień pobytu w szpitalu również wpływają na CSD, wybrano krótki 6-godzinny okres przejściowy. Badanie zostanie zarejestrowane na stronie Clinicaltrials.gov przed rejestracją pacjentów. Do pacjentów z ciężkim urazowym uszkodzeniem mózgu lub krwotokiem podpajęczynówkowym, którzy spełniają kryteria włączenia/wyłączenia, zwrócą się koordynatorzy badań lub badacze, którzy wyrażą zgodę na badanie LAR przed klinicznie wskazaną kraniotomią. Nie oczekuje się, że pacjenci będą w stanie samodzielnie wyrazić zgodę, biorąc pod uwagę ciężkość stanu, jednak jeśli pacjent jest przytomny, zostaną również podjęte próby omówienia z nim badania.

Zabieg chirurgiczny pacjenta zostanie przeprowadzony zgodnie z planem. Jedyną zmianą procedury chirurgicznej będzie umieszczenie podtwardówkowego paska elektrod (pasek korowy 1x6: Integra: Plainsboro, NJ) na korze mózgowej sąsiadującej z polem operacyjnym pod koniec zabiegu. Paski te są standardowymi, zatwierdzonymi przez FDA, jednorazowymi, wstępnie wysterylizowanymi urządzeniami używanymi rutynowo do monitorowania padaczki. Ponadto badacze używali tych pasków w ramach naszego protokołu zatwierdzonego przez IRB po urazie (10-159) przez wiele dni po operacji. Pasek korowy (oraz referencyjna elektroda skórna na wyrostku sutkowatym lub wierzchołku czaszki) będzie monitorowany za pomocą monitora Moberg CNS. (Moberg Research, Ampler, PA). Monitor Moberg jest zmodyfikowaną wersją pokazanego poniżej standardowego systemu monitorowania wieloparametrycznego do użytku klinicznego, który został zatwierdzony przez FDA w 2008 roku. Jedyną różnicą jest wzmacniacz ECog, który pozwala na bezpośrednie nagrywanie DC w pełnym spektrum częstotliwości.

Po przybyciu, po operacji, na Oddział Intensywnej Terapii Neurosciences, pacjent zostanie poddany randomizacji za pośrednictwem programu randomizacji online. Randomizacja polegać będzie na przydzieleniu pacjentów do jednej z dwóch grup: 1) najpierw ketamina lub 2) najpierw propofol/inne. Uważa się, że żadne dodatkowe kryteria randomizacji nie są konieczne, biorąc pod uwagę małą liczebność próby w tym badaniu pilotażowym. Rozpoczęcie protokołowanego schematu sedacji rozpocznie się w następnej godzinie podzielnej przez 6 (tj. 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). Randomizacja określi, który środek uspokajający należy rozpocząć, a następnie infuzje ketaminy i propofolu/innych będą zmieniane co 6 godzin zgodnie z powyższymi harmonogramami.

Dawki tych leków uspokajających nie będą standaryzowane, ale raczej miareczkowane w celu uzyskania efektu klinicznego. Efekt kliniczny zostanie określony przez prowadzącego intensywistę w oparciu o potrzeby kliniczne pacjenta. Ten poziom sedacji zostanie przekazany pielęgniarkom za pośrednictwem wyniku Riker Sedation-Agitation Score(20). Minimalna dawka ketaminy (0,1 mg/min lub 6 mg/godz.) będzie podawana we wlewie podczas okresów podawania ketaminy, która jest niższa niż wymagana do wywołania sedacji. Nie ma minimalnych wymagań dotyczących sedacji w okresie stosowania propofolu lub innego schematu leczenia. Zostanie to zrobione w celu przetestowania wpływu ketaminy (która przypuszczalnie wpływa na częstość SD) w porównaniu z innymi schematami sedacji (które nie mają wpływu na SD). Każdy okres dostosowywania schematu sedacji będzie traktowany jako „próba oddychania spontanicznego”, która jest powszechną standardową procedurą opieki pielęgniarskiej, polegającą na podtrzymywaniu sedacji w celu określenia badania neurologicznego i wydolności oddechowej pacjenta, a następnie miareczkowania z powrotem do odpowiedniego efektu klinicznego. Te przerwy w sedacji są bardzo częste na OIOM-ie i miareczkowanie do pożądanego efektu klinicznego będzie wykonywane za pomocą odpowiedniego leku zgodnie ze standardowymi protokołami pielęgniarskimi OIOM. W przypadku, gdy pacjent nie będzie już wymagał inwazyjnej wentylacji dodatnim ciśnieniem przed przerwaniem neuromonitoringu, w przerwach z propofolem/innymi lekami uspokajającymi nie będą obowiązkowo podawane wlewy uspokajające, jednak w przerwach z ketaminą dawka podstawowa będzie wynosić 0,1 mg/min (6 mg/godz. ). „Protokół sedacji zakończy się po usunięciu paska. Jest to określone przez potrzeby pacjentów w zakresie intensywnej opieki. Pasek jest codziennie sprawdzany pod kątem działania, a także wszelkich oznak problemu, takich jak wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego. Po zaprzestaniu innego monitorowania w stanie krytycznym (takiego jak dreny komorowe i monitorowanie inwazyjne) pasek zostanie usunięty. Inne punkty końcowe obejmują wszelkie oznaki wycieku płynu mózgowo-rdzeniowego, zgłoszone zdarzenia niepożądane lub osoby leczące intensywnie, które uważają, że naprzemienna sedacja nie jest bezpieczna.

Podczas protokołu sedacji korowe monitorowanie elektroencefalograficzne za pomocą elektrod korowych będzie rejestrować w sposób ciągły. Inne dane fizjologiczne uzyskane klinicznie (w tym między innymi parametry życiowe, kształty fal tętniczych, wartości laboratoryjne, wideo EEG) zostaną poddane przeglądowi i gromadzeniu danych w celu korelacji z występowaniem SD. Dane te pozyskiwane są w ramach standardowej opieki i przechowywane w sposób anonimowy na serwerze oddziałowym. Kliniczne wideo EEG zostanie uzyskane u większości pacjentów (jeśli nie u wszystkich pacjentów) w ramach standardowego monitorowania multimodalnego. Ten film wideo zostanie przejrzany w celu wyszukania wszelkich bodźców zewnętrznych, które mogą wywoływać rozszerzające się zagłębienia korowe.