Propagación de la despolarización y supresión de ketamina (SAKS)

Las despolarizaciones de propagación cortical (CSD) son eventos masivos que se han observado recientemente en muchos tipos de lesiones cerebrales agudas y que probablemente conducen a la expansión de la lesión. Estos "tsunami cerebrales" se diferencian de cualquier otro tipo de evento eléctrico cerebral (como las convulsiones o la transmisión neuronal normal) en que progresan muy lentamente a través de la superficie del cerebro (2-5 mm/minuto) e implican una despolarización casi completa de las neuronas. y otras células. El único evento similar en neurofisiología es una despolarización anóxica, que es la ola final de pérdida de función celular que precede a la muerte en células que sufren hipoxia o isquemia severa e irreversible(1). En el caso de la CSD, la célula es capaz de recuperar la función, sin embargo, con un gasto metabólico enorme. Se requieren cantidades masivas de sustrato energético (ATP, glucosa, oxígeno), así como el sistema de suministro para llevar estos sustratos (flujo sanguíneo) para restaurar el gradiente iónico normal de la membrana celular y la función celular. Debido a esta pérdida de función de las células, la actividad electrocortical normal (ECog) se pierde transitoriamente, lo que da como resultado una depresión de la actividad cortical de alta frecuencia, razón por la cual el fenómeno también se denomina con frecuencia "depresión de propagación cortical". Se ha documentado definitivamente que la CSD ocurre después de muchos tipos de lesión cerebral aguda, incluido el accidente cerebrovascular isquémico, la hemorragia subaracnoidea por aneurisma, la hemorragia intracerebral y la lesión cerebral traumática grave (2,3). La verdadera incidencia es, por el momento, desconocida, ya que la técnica de medición requiere la colocación de un pequeño electrodo cortical en el momento de un procedimiento quirúrgico. Esto limita la región de medición a un área relativamente pequeña en pacientes sometidos a cirugía; sin embargo, incluso en esta muestra muy pequeña, la incidencia de SD tardía después de una lesión cerebral oscila entre el 53 y el 88 %(4). Se están realizando esfuerzos para intentar medir la CSD de forma menos invasiva (5) o no invasiva (6,7), sin embargo, estas técnicas están actualmente en exploración y no tienen la sólida confiabilidad del sistema de electrodos corticales.

La acumulación de datos en humanos junto con una gran cantidad de datos en animales respalda la afirmación de que la CSD no solo es un marcador en respuesta a una lesión cerebral grave, sino que, de hecho, desempeña un papel causal en la propagación de la lesión (8). Los datos en animales son bastante definitivos en esta afirmación, ya que la CSD se puede estudiar en el cerebro no lesionado y la inducción de la CSD conduce a la muerte neuronal, particularmente con eventos repetidos. Obsérvese la pérdida progresiva de la actividad eléctrica cerebral con la CSD repetida en la figura de la derecha. En modelos animales, la CSD conduce claramente a la expansión de la lesión, particularmente en modelos de accidente cerebrovascular isquémico. Los datos humanos son inevitablemente observacionales hasta este punto, sin embargo, al observar múltiples modalidades fisiológicas, los efectos nocivos se vuelven claros. Se ha observado un espectro de respuestas del flujo sanguíneo local a la CSD, que van desde una ola de hiperemia (denominada respuesta hemodinámica normal) hasta una ola de isquemia (denominada respuesta hemodinámica inversa(9, 10)). Los factores que determinan la respuesta probablemente tengan que ver con la disponibilidad de sustrato (glucosa, oxígeno) y el suministro (flujo sanguíneo) junto con el estado metabólico inicial del tejido (el estado metabólico deprimido puede ser más resistente). Cuando se observa la respuesta hemodinámica inversa, se observa una onda asociada de hipoxia tisular, que se vuelve linealmente más hipóxica con CSD repetidas en un corto intervalo(11). El metabolismo cerebral también se puede medir durante la CSD, y se observa un desafío metabólico constante, con un aumento del lactato de microdiálisis y una disminución de la glucosa(12). En el caso de eventos repetidos, esta depleción de glucosa se vuelve progresiva debido al tiempo inadecuado para que el tejido se recupere entre estos eventos masivos, lo que lleva a una isquemia progresiva(12).

Desde una perspectiva clínica, los datos metabólicos pueden respaldar un efecto nocivo, pero el efecto sobre el resultado clínico es fundamental para determinar si los eventos son relevantes como un objetivo potencial para la terapia. La aparición y la gravedad de la CSD se han relacionado estrechamente tanto con el desarrollo de un nuevo accidente cerebrovascular como con el resultado clínico tanto en series retrospectivas como prospectivas. En la hemorragia subaracnoidea, Dreier(13) reportó una asociación directa con el defecto neurológico isquémico tardío clínico (DIND) y la presencia de un grupo de MS. Además, en esta pequeña serie, los pacientes que desarrollaron un accidente cerebrovascular tuvieron períodos de depresión notablemente más largos, lo que indica la incapacidad del tejido para recuperarse del evento en comparación con los pacientes sin accidente cerebrovascular tardío. Los datos de resultados clínicos más extensos son de lesiones cerebrales traumáticas (TBI)(14,15) donde la presencia de cualquier CSD mostró una tendencia no significativa hacia la predicción de un peor resultado, sin embargo, la CSD se produjo en un tejido ya disfuncional (denominado despolarización isoeléctrica por propagación o ISD). ) fue un predictor más fuerte del resultado clínico que una puntuación compuesta de la mayoría de las variables estándar para predecir el resultado (OR 7,58 (IC del 95 %: 2,64-21,8) para ISD en comparación con 1,76 (95% IC 1,26-2,46) para la puntuación pronóstica compuesta)(15).

Estos crecientes datos de observación sobre los efectos nocivos de la CSD han llevado a un mayor entusiasmo con respecto a la CSD como un objetivo novedoso para la prevención de lesiones tardías después de diversos tipos de lesiones cerebrales agudas (16). No se ha definido el objetivo o agente óptimo, pero hay datos prometedores en animales que respaldan una amplia variedad de agentes, principalmente dirigidos a NMDAVR, ya que se cree que es un factor importante en la propagación de SD(17). Los informes de casos clínicos iniciales sobre el efecto del uso de ketamina como sedante en pacientes con TBI grave(18) condujeron a un esfuerzo a mayor escala para estudiar retrospectivamente los diversos anestésicos utilizados para la atención clínica estándar sobre la frecuencia de CSD en pacientes monitoreados(19). Usando solo los medicamentos de sedación para los que hubo más de 1000 horas acumuladas de registro de ECog mientras tomaba ese medicamento, se examinaron los efectos de propofol, fentanilo, midazolam, ketamina, morfina y sufentanilo. El estudio encontró un efecto consistente de la ketamina en la disminución de la probabilidad de CSD/h por paciente. Esto fue casi linealmente dependiente de la dosis y, lo que es más importante, en el análisis multivariante, la ketamina todavía resultó tener un efecto significativo en la disminución tanto de la aparición de CSD como de los grupos más nocivos de CSD(19).

Aunque claramente todavía se necesitan datos de observación en curso para caracterizar mejor la susceptibilidad y los efectos de la CSD, para avanzar hacia el ensayo de la terapia dirigida por CSD, es necesario un ensayo prospectivo del efecto de la ketamina en la aparición de CSD para confirmar estas observaciones retrospectivas y establecer el precedente para futuros ensayos terapéuticos. El ensayo SAKS proporcionará importantes datos piloto de confirmación para dirigir la implementación de futuros ensayos.

Este es un ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado y cruzado múltiple que evalúa la eficacia de la ketamina en la supresión de las CSD. Este diseño cruzado múltiple se eligió para poder desarrollar datos preliminares que pudieran guiar la implementación de futuros ensayos multicéntricos. Debido a la importante variabilidad entre pacientes, un estudio aleatorizado por pacientes estaría sujeto a una gran cantidad de posibles sesgos. Debido a que también se sabe que factores como la hora del día o el día en el hospital afectan a la CSD, se eligió un breve período cruzado de 6 horas. El estudio se registrará en Clinicaltrials.gov. antes de la inscripción de los pacientes. Los coordinadores de investigación o los investigadores del estudio se acercarán a los pacientes con lesión cerebral traumática grave o hemorragia subaracnoidea que cumplan con los criterios de inclusión/exclusión, quienes darán su consentimiento al LAR para el estudio antes de la craneotomía clínicamente indicada. No se espera que los pacientes puedan dar su consentimiento de forma independiente dada la gravedad de la afección; sin embargo, si el paciente está consciente, también se intentará hablar sobre el estudio con él o ella.

El procedimiento quirúrgico del paciente se llevará a cabo según lo previsto. La única alteración del procedimiento quirúrgico será la colocación de una tira de electrodos subdurales (tira cortical 1x6: Integra: Plainsboro, NJ) en la corteza cerebral adyacente al sitio de la operación al final del procedimiento. Estas tiras son dispositivos estándar, aprobados por la FDA, desechables y preesterilizados que se utilizan habitualmente para el control de la epilepsia. Además, los investigadores han utilizado estas tiras como parte de nuestro protocolo aprobado por el IRB posterior a la lesión (10-159) durante muchos días después de la cirugía. La tira cortical (más un electrodo de referencia dérmica en la mastoides o el vértice del cráneo) se controlará con un monitor Moberg SNC. (Moberg Research, Ampler, PA). El monitor Moberg es una versión modificada de un sistema de monitoreo multiparamétrico de uso clínico estándar que se muestra a continuación y que fue aprobado por la FDA en 2008. La única diferencia es el amplificador ECog, que permite la grabación directa de CC de espectro de frecuencia completo.

A su llegada, después de la operación, a la Unidad de Cuidados Intensivos de Neurociencias, se completará la aleatorización del paciente a través del programa de aleatorización en línea. La aleatorización consistirá en asignar a los pacientes a cualquiera de dos grupos: 1) Ketamina primero o 2) Propofol/otros primero. No se cree que sea necesario ningún criterio de aleatorización secundario dado el pequeño tamaño de la muestra para este ensayo piloto. El inicio del régimen de sedación protocolizado comenzará en la próxima hora divisible por 6 (es decir, 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). La aleatorización determinará qué sedante iniciar, y luego se alternarán las infusiones de ketamina y propofol/otras cada 6 horas en los horarios anteriores.

Las dosis de estos medicamentos sedantes no se estandarizarán, sino que se ajustarán al efecto clínico. El efecto clínico será determinado por el intensivista a cargo en función de las necesidades clínicas del paciente. Este nivel de sedación se comunicará a enfermería a través de la puntuación de sedación-agitación de Riker(20). Se infundirá una dosis mínima de ketamina (0,1 mg/min o 6 mg/h) durante los períodos de ketamina, que es inferior a la necesaria para inducir la sedación. No existirán requisitos mínimos de sedación para el período de propofol u otro régimen. Esto se hará para probar el efecto de la ketamina (que se supone que afecta la frecuencia de la SD) en comparación con otros regímenes de sedación (que no se cree que afecten la SD). Cada período de ajuste del régimen de sedación se tratará como una "prueba de respiración espontánea", que es un estándar común de procedimiento de atención para enfermería que implica mantener la sedación para determinar el examen neurológico y la capacidad respiratoria del paciente con la titulación posterior hasta el efecto clínico apropiado. Estos descansos de sedación son muy comunes en la UCI y la titulación hasta el efecto clínico deseado se realizará con el fármaco apropiado según los protocolos estándar de enfermería de la UCI. En caso de que el paciente ya no necesite ventilación con presión positiva invasiva antes de la interrupción de la neuromonitorización, los intervalos de propofol/otra sedación no tendrán infusiones de sedantes obligatorias, sin embargo, los intervalos de ketamina tendrán una dosis basal de 0,1 mg/min (6 mg/h). ). 'El protocolo de sedación terminará cuando se retire la tira. Esto está determinado por las necesidades de cuidados críticos del paciente. La tira se revisa diariamente para ver si funciona y si hay algún signo de problema, como una fuga de LCR. Una vez que se descontinúan otros monitoreos de cuidados intensivos (como drenajes ventriculares y monitoreo invasivo), se retirará la tira. Otros puntos finales incluirán cualquier signo de fuga de LCR, evento adverso informado o el intensivista tratante no cree que la sedación alterna sea segura.

Durante el protocolo de sedación, el seguimiento electroencefalográfico cortical con los electrodos corticales se registrará de forma continua. Otros datos fisiológicos obtenidos clínicamente (incluidos, entre otros, signos vitales, formas de ondas arteriales, valores de laboratorio, EEG en video) estarán sujetos a revisión y recopilación de datos para su correlación con la ocurrencia de SD. Estos datos se obtienen como parte del estándar de atención y se almacenan en un servidor departamental de manera anónima. El video EEG clínico se obtendrá en la mayoría de los pacientes (si no en todos los pacientes) como parte del monitoreo multimodal estándar. Este video se revisará para buscar cualquier estímulo externo que pueda inducir depresiones de propagación cortical.