Spredning af depolarisering og ketaminundertrykkelse (SAKS)

Cortical spreading depolarizations (CSD) er massive begivenheder, som for nylig er blevet observeret i mange typer af akut hjerneskade og sandsynligvis fører til udvidelse af skade. Disse "hjerne-tsunamier" er ulig enhver anden type elektrisk hjernebegivenhed (såsom anfald eller normal neuronal transmission), idet de udvikler sig meget langsomt hen over hjernens overflade (2-5 mm/minut) og involverer næsten fuldstændig depolarisering af neuronerne og andre celler. Den eneste lignende hændelse inden for neurofysiologi er en anoxisk depolarisering, som er den sidste bølge af tab af cellefunktion forud for død i celler, der lider af alvorlig, irreversibel hypoxi eller iskæmi(1). I tilfælde af CSD er cellen i stand til at genoprette funktion, dog med en enorm metabolisk udgift. Massive mængder energisubstrat (ATP, glucose, oxygen) samt leveringssystemet til at bringe disse substrater (blodgennemstrømning) er nødvendige for at genoprette den normale ioniske gradient af cellemembranen og cellefunktionen. På grund af dette tab af funktion af celler tabes normal elektrokortikal (ECog) aktivitet forbigående, hvilket resulterer i en nedsættelse af den højfrekvente kortikale aktivitet, hvorfor fænomenet også ofte omtales som "kortikal spredningsdepression". CSD er blevet definitivt dokumenteret at opstå efter mange typer af akut hjerneskade, herunder iskæmisk slagtilfælde, aneurysmal subaraknoidal blødning, intracerebral blødning og alvorlig traumatisk hjerneskade(2,3). Den sande forekomst er indtil videre ukendt, idet måleteknikken kræver placering af en lille kortikal elektrode på tidspunktet for et kirurgisk indgreb. Dette begrænser måleområdet til et relativt lille område hos patienter, der skal opereres, men selv i denne meget lille prøve varierer forekomsten af ​​forsinket SD efter hjerneskade fra 53-88 %(4). Der er bestræbelser på at forsøge at måle CSD mindre invasivt(5) eller ikke-invasivt(6,7), men disse teknikker er i øjeblikket under udforskning og har ikke den robuste pålidelighed af det kortikale elektrodesystem.

Montering af menneskelige data kombineret med omfattende dyredata understøtter påstanden om, at CSD ikke kun er en markør som reaktion på alvorlig hjerneskade, men faktisk spiller en årsagsrolle i skadeudbredelsen(8). Dyredata er ret endegyldige i denne påstand, idet CSD kan studeres i uskadet hjerne og inducering af CSD fører til neuronal død, især med gentagne hændelser. Bemærk det progressive tab af hjernens elektriske aktivitet med gentagne CSD i figuren til højre. I dyremodeller fører CSD klart til udvidelse af skade, især i modeller for iskæmisk slagtilfælde. Menneskelige data er uundgåeligt observerende til dette punkt, men ved at observere flere fysiologiske modaliteter bliver de skadelige virkninger tydelige. Et spektrum af lokale blodstrømsreaktioner på CSD er blevet observeret, lige fra en bølge af hyperæmi (kaldet den normale hæmodynamiske reaktion) til en bølge af iskæmi (benævnt den omvendte hæmodynamiske reaktion (9, 10)). De faktorer, der bestemmer responsen, har sandsynligvis at gøre med tilgængeligheden af ​​substrat (glucose, oxygen) og levering (blodgennemstrømning) kombineret med vævets baseline metaboliske tilstand (deprimeret metabolisk tilstand kan være mere modstandsdygtig). Når den omvendte hæmodynamiske respons observeres, observeres en associeret bølge af vævshypoksi, som bliver lineært mere hypoksisk ved gentagen CSD i et kort interval(11). Hjernemetabolisme kan også måles under CSD, og ​​konsekvent metabolisk udfordring noteres med øget mikrodialyselaktat og nedsat glukose(12). I tilfælde af gentagne hændelser bliver denne glukosedepletering progressiv på grund af utilstrækkelig tid til, at vævet kan komme sig mellem disse massive hændelser, hvilket fører til progressiv iskæmi(12).

Fra et klinisk perspektiv kan de metaboliske data understøtte en skadelig effekt, men effekten på det kliniske resultat er afgørende for at afgøre, om begivenhederne er relevante som et potentielt mål for terapi. Forekomsten og sværhedsgraden af ​​CSD har været tæt forbundet med både udvikling af nyt slagtilfælde såvel som klinisk resultat i både retrospektive og prospektive serier. Ved subaraknoidal blødning rapporterede Dreier (13) en direkte sammenhæng med klinisk forsinket iskæmisk neurologisk defekt (DIND) og tilstedeværelsen af ​​en klynge af SD. I denne lille serie havde de patienter, der udviklede slagtilfælde, desuden markant længere perioder med depression, hvilket indikerer, at vævet ikke var i stand til at komme sig efter hændelsen sammenlignet med patienter uden forsinket slagtilfælde. De mest omfattende kliniske udfaldsdata er fra traumatisk hjerneskade (TBI)(14,15), hvor tilstedeværelsen af ​​enhver CSD viste en ikke-signifikant tendens til at forudsige værre udfald, men CSD forekommer i allerede dysfunktionelt væv (kaldet isoelektrisk spredningsdepolarisering eller ISD ) var en stærkere prædiktor for klinisk udfald end en sammensat score af de fleste standardvariabler til at forudsige udfaldet (OR 7,58 (95 %CI 2,64-21,8) for ISD sammenlignet med 1,76 (95 % CI 1,26-2,46) for den sammensatte prognostiske score)(15).

Disse stigende observationsdata om de skadelige virkninger af CSD har ført til øget begejstring omkring CSD som et nyt mål for forebyggelse af forsinket skade efter forskellige typer af akut hjerneskade(16). Det optimale mål eller middel er ikke defineret, men der er lovende dyredata, der understøtter en bred vifte af midler, primært rettet mod NMDAVR, da dette menes at være en vigtig faktor i udbredelsen af ​​SD(17). Indledende kliniske case-rapporter om effekten af ​​ketamin, der blev brugt som sedation hos patienter med svær TBI(18), førte til en større skala indsats for retrospektivt at studere de forskellige anæstetika, der anvendes til standard klinisk behandling, på hyppigheden af ​​CSD hos overvågede patienter(19). Ved kun at bruge de sedationsmedicin, for hvilke der var >1000 kumulative timers ECog-registrering under den pågældende medicin, blev virkningerne af propofol, fentanyl, midazolam, ketamin, morfin og sufentanyl undersøgt. Undersøgelsen fandt en konsekvent effekt af ketamin i nedsat sandsynlighed for CSD/time pr. patient. Dette var næsten lineært dosisafhængigt, og vigtigst af alt, i multivariat analyse viste ketamin sig stadig at have en signifikant effekt på at reducere både forekomsten af ​​CSD såvel som forekomsten af ​​de mere skadelige klynger af CSD(19).

Selvom der stadig er behov for løbende observationsdata for bedre at karakterisere følsomheden og virkningerne af CSD, for at bevæge sig hen imod forsøg med CSD-styret terapi, er et prospektivt forsøg med ketamins effekt på forekomsten af ​​CSD nødvendigt for at bekræfte disse retrospektive observationer og skabe præcedens for fremtidige terapeutiske forsøg. SAKS-forsøget vil give vigtige bekræftende pilotdata til at styre implementeringen af ​​fremtidige forsøg.

Dette er et prospektivt, randomiseret, kontrolleret, multiple cross-over forsøg, der evaluerer effektiviteten af ​​ketamin til undertrykkelse af CSD'er. Dette multiple crossover-design blev valgt for at være i stand til at udvikle foreløbige data, som kunne guide implementeringen af ​​fremtidige multicenterforsøg. På grund af den betydelige variabilitet mellem patienter, ville en undersøgelse randomiseret af patienter være genstand for en stor mængde potentiel bias. Fordi faktorer som tidspunkt på dagen eller hospitalsdag også vides at påvirke CSD, blev en kort overgangsperiode på 6 timer valgt. Studiet vil blive registreret hos clinicaltrials.gov før indskrivning af patienter. Patienter med svær traumatisk hjerneskade eller subaraknoidal blødning, der passer til inklusions-/eksklusionskriterierne, vil blive kontaktet af enten forskningskoordinatorer eller undersøgelsesforskere, som vil give LAR's samtykke til undersøgelsen forud for klinisk indiceret kraniotomi. Det forventes ikke, at patienterne selvstændigt vil kunne give samtykke i betragtning af tilstandens sværhedsgrad, men hvis patienten er ved bevidsthed, vil der blive forsøgt også at diskutere undersøgelsen med ham eller hende.

Patientens kirurgiske indgreb vil blive udført som planlagt. Den eneste ændring af den kirurgiske procedure vil være placeringen af ​​en subdural elektrodestrimmel (1x6 kortikal strimmel: Integra: Plainsboro, NJ) på hjernebarken ved siden af ​​operationsstedet ved afslutningen af ​​proceduren. Disse strimler er standard, FDA-godkendte, engangs, præsteriliserede enheder, der bruges rutinemæssigt til epilepsiovervågning. Derudover har efterforskerne brugt disse strimler som en del af vores post-skade IRB godkendte protokol (10-159) i mange dage efter operationen. Den kortikale strimmel (plus en dermal referenceelektrode på mastoid eller apex af kraniet) vil blive overvåget med en Moberg CNS-monitor. (Moberg Research, Ampler, PA). Moberg-monitoren er en modificeret version af et standard multiparametrisk overvågningssystem til klinisk brug vist nedenfor, som blev godkendt af FDA i 2008. Den eneste forskel er ECog-forstærkeren, som giver mulighed for direkte fuldfrekvensspektrum DC-optagelse.

Ved ankomst, postoperativt, til Neurosciences Intensive Afdeling vil patienten få afsluttet randomisering via online randomiseringsprogram. Randomisering vil være at allokere patienter til en af ​​to grupper: 1) Ketamin først eller 2) Propofol/andet først. Ingen sekundære randomiseringskriterier menes at være nødvendige i betragtning af den lille stikprøvestørrelse for dette pilotforsøg. Påbegyndelse af den protokollerede sedationskur vil begynde den næste time, divideret med 6 (dvs. 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). Randomiseringen vil afgøre, hvilket beroligende middel der skal startes, og derefter vil ketamin og propofol/andre infusioner blive vekslet hver 6. time efter ovenstående skemaer.

Dosering af disse sedaterende lægemidler vil ikke blive standardiseret, men snarere titreret til klinisk effekt. Den kliniske effekt vil blive bestemt af den behandlende intensivist ud fra patientens kliniske behov. Dette niveau af sedation vil blive kommunikeret til sygeplejersken via Riker Sedation-Agitation Score(20). En minimal dosis ketamin (0,1 mg/min eller 6 mg/time) vil blive infunderet under ketaminperioderne, hvilket er lavere end nødvendigt for at fremkalde sedation. Der vil ikke eksistere nogen minimale sedationskrav for propofol- eller anden behandlingsperiode. Dette vil blive gjort for at teste effekten af ​​ketamin (som antages at påvirke frekvensen af ​​SD) sammenlignet med andre sedationsregimer (som ikke menes at påvirke SD.) Hver periode med justering af sedationsregimet vil blive behandlet som en "spontan vejrtrækningsforsøg", som er en almindelig standardbehandlingsprocedure for sygepleje, som involverer at holde sedation for at bestemme en patients neurologiske undersøgelse og respirationsevne med efterfølgende titrering tilbage til passende klinisk effekt. Disse sedationspauser er meget almindelige på intensivafdelingen, og titrering til den ønskede kliniske effekt vil blive udført med det passende lægemiddel i henhold til standard ICU-sygeplejeprotokoller. I tilfælde af at patienten ikke længere har behov for invasiv overtryksventilation før afbrydelse af ] neuromonitorering, vil propofol/andre sedationsintervaller ikke have obligatoriske sedative infusioner, dog vil ketaminintervaller have en basaldosis på 0,1 mg/min (6 mg/time) ). 'Sedationsprotokollen ophører, når strimlen fjernes. Dette bestemmes af patientens kritiske plejebehov. Strimlen kontrolleres dagligt for funktion samt eventuelle tegn på problem såsom lækage af CSF. Når anden overvågning af kritisk pleje er afbrudt (såsom ventrikulær dræn og invasiv overvågning), vil strimlen blive fjernet. Andre endepunkter vil omfatte ethvert tegn på CSF-lækage, rapporteret uønskede hændelse, eller behandlende intensivist mener ikke, at alternerende sedation er sikkert.

Under sedationsprotokollen vil kortikal elektroencefalografisk overvågning med de kortikale elektroder være kontinuerlig optagelse. Andre fysiologiske data opnået klinisk (herunder, men ikke begrænset til, vitale tegn, arterielle bølgeformer, laboratorieværdier, video-EEG) vil blive genstand for gennemgang og dataindsamling for korrelation med forekomst af SD. Disse data indhentes som en del af standarden for pleje og opbevares på en afdelingsserver på en anonym måde. Klinisk video-EEG vil blive opnået på størstedelen af ​​patienterne (hvis ikke alle patienter) som en del af standard multimodal monitorering. Denne video vil blive gennemgået for at se efter eventuelle eksterne stimuli, der kan fremkalde kortikale spredningsdepressioner.