Depolarizzazione diffusa e soppressione della ketamina (SAKS)

Le depolarizzazioni a diffusione corticale (CSD) sono eventi massicci che recentemente sono stati osservati in molti tipi di lesioni cerebrali acute e probabilmente portano all'espansione della lesione. Questi "tsunami cerebrali" sono diversi da qualsiasi altro tipo di evento elettrico cerebrale (come convulsioni o normale trasmissione neuronale) in quanto progrediscono molto lentamente attraverso la superficie del cervello (2-5 mm/minuto) e comportano una depolarizzazione quasi completa dei neuroni e altre cellule. L'unico evento simile in neurofisiologia è una depolarizzazione anossica, che è l'ondata finale di perdita della funzione cellulare che precede la morte nelle cellule che soffrono di ipossia o ischemia grave e irreversibile(1). Nel caso della CSD, la cellula è in grado di recuperare la funzione, tuttavia, con un enorme dispendio metabolico. Per ripristinare il normale gradiente ionico della membrana cellulare e la funzione cellulare sono necessarie enormi quantità di substrato energetico (ATP, glucosio, ossigeno) e il sistema di trasporto per portare questi substrati (flusso sanguigno). A causa di questa perdita di funzione delle cellule, la normale attività elettrocorticale (ECog) viene temporaneamente persa, determinando una depressione dell'attività corticale ad alta frequenza, motivo per cui il fenomeno viene spesso definito anche "depressione da diffusione corticale". È stato definitivamente documentato che la CSD si verifica dopo molti tipi di lesioni cerebrali acute tra cui ictus ischemico, emorragia subaracnoidea aneurismatica, emorragia intracerebrale e grave lesione cerebrale traumatica (2,3). La vera incidenza è, per il momento, sconosciuta, in quanto la tecnica di misurazione richiede il posizionamento di un piccolo elettrodo corticale al momento di una procedura chirurgica. Ciò limita la regione di misurazione a un'area relativamente piccola nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico, tuttavia anche in questo campione molto piccolo, l'incidenza di SD ritardata dopo una lesione cerebrale varia dal 53 all'88%(4). Sono in corso sforzi per tentare di misurare la CSD in modo meno invasivo(5) o non invasivo(6,7), tuttavia queste tecniche sono attualmente in fase di esplorazione e non hanno la solida affidabilità del sistema di elettrodi corticali.

La raccolta di dati sull'uomo abbinati a dati sugli animali estesi supporta l'affermazione che la CSD non è solo un marker in risposta a gravi lesioni cerebrali, ma in realtà svolge un ruolo causale nella propagazione delle lesioni (8). I dati sugli animali sono abbastanza definitivi in ​​questa affermazione, in quanto la CSD può essere studiata nel cervello illeso e l'induzione della CSD porta alla morte neuronale, in particolare con eventi ripetuti. Si noti la progressiva perdita di attività elettrica cerebrale con ripetuti CSD nella figura a destra. Nei modelli animali, la CSD porta chiaramente all'espansione della lesione, in particolare nei modelli di ictus ischemico. I dati umani sono inevitabilmente osservativi fino a questo punto, tuttavia osservando molteplici modalità fisiologiche, gli effetti deleteri diventano chiari. È stato osservato uno spettro di risposte del flusso sanguigno locale alla CSD, che vanno da un'ondata di iperemia (definita risposta emodinamica normale) a un'ondata di ischemia (definita risposta emodinamica inversa (9, 10)). I fattori che determinano la risposta probabilmente hanno a che fare con la disponibilità di substrato (glucosio, ossigeno) e la consegna (flusso sanguigno) insieme allo stato metabolico basale del tessuto (lo stato metabolico depresso può essere più resistente). Quando si osserva la risposta emodinamica inversa, si osserva un'onda associata di ipossia tissutale, che diventa linearmente più ipossica con CSD ripetuta in un breve intervallo (11). Anche il metabolismo cerebrale può essere misurato durante la CSD e si nota una costante sfida metabolica, con aumento del lattato da microdialisi e diminuzione del glucosio (12). Nel caso di eventi ripetuti, questa deplezione di glucosio diventa progressiva a causa del tempo inadeguato per il recupero del tessuto tra questi eventi massicci che portano all'ischemia progressiva (12).

Dal punto di vista clinico, i dati metabolici possono supportare un effetto deleterio, ma l'effetto sull'esito clinico è fondamentale per determinare se gli eventi sono rilevanti come potenziale bersaglio per la terapia. L'insorgenza e la gravità della CSD è stata strettamente collegata sia allo sviluppo di un nuovo ictus sia all'esito clinico sia in serie retrospettive che prospettiche. Nell'emorragia subaracnoidea, Dreier (13) ha riportato un'associazione diretta con il difetto neurologico ischemico ritardato clinico (DIND) e la presenza di un cluster di SD. Inoltre, in questa piccola serie, i pazienti che hanno sviluppato un ictus hanno avuto periodi di depressione notevolmente più lunghi, indicando l'incapacità del tessuto di riprendersi dall'evento rispetto ai pazienti senza ictus ritardato. I dati più ampi sugli esiti clinici provengono da lesioni cerebrali traumatiche (TBI) (14,15) in cui la presenza di qualsiasi CSD ha mostrato una tendenza non significativa verso la previsione di un esito peggiore, tuttavia la CSD si verifica in tessuto già disfunzionale (definita depolarizzazione a diffusione isoelettrica o ISD ) era un predittore più forte dell'esito clinico rispetto a un punteggio composito della maggior parte delle variabili standard fino a predire l'esito (OR 7,58 (IC 95% 2,64-21,8) per ISD rispetto a 1,76 (IC 95% 1,26-2,46) per il punteggio prognostico composito)(15).

Questo numero crescente di dati osservativi sugli effetti deleteri della CSD ha portato a un aumento dell'entusiasmo riguardo alla CSD come nuovo obiettivo per la prevenzione del danno ritardato dopo diversi tipi di danno cerebrale acuto (16). L'obiettivo o l'agente ottimale non è stato definito, ma ci sono promettenti dati sugli animali che supportano un'ampia varietà di agenti, principalmente mirati a NMDAVR, poiché si ritiene che questo sia un fattore importante nella propagazione della SD(17). Le prime segnalazioni di casi clinici sull'effetto della ketamina utilizzata come sedazione in pazienti con trauma cranico grave (18) hanno portato a uno sforzo su scala più ampia per studiare retrospettivamente i vari anestetici utilizzati per le cure cliniche standard sulla frequenza della CSD nei pazienti monitorati (19). Utilizzando solo i farmaci di sedazione per i quali c'erano >1000 ore cumulative di registrazione ECog durante l'assunzione di quel farmaco, sono stati esaminati gli effetti di propofol, fentanil, midazolam, ketamina, morfina e sufentanil. Lo studio ha rilevato un effetto consistente della ketamina nella ridotta probabilità di CSD/h per paziente. Questo era quasi linearmente dose-dipendente e, cosa importante, nell'analisi multivariata, la ketamina è ancora emersa come avente un effetto significativo sulla diminuzione sia dell'insorgenza di CSD sia dell'insorgenza dei cluster più deleteri di CSD(19).

Sebbene i dati osservazionali in corso siano ancora chiaramente necessari per caratterizzare meglio la suscettibilità e gli effetti della CSD, al fine di passare alla sperimentazione della terapia diretta alla CSD, è necessario uno studio prospettico dell'effetto della ketamina sull'insorgenza della CSD per confermare queste osservazioni retrospettive e stabilire il precedente per futuri studi terapeutici. Lo studio SAKS fornirà importanti dati pilota di conferma per dirigere l'implementazione di studi futuri.

Questo è uno studio prospettico, randomizzato, controllato, cross-over multiplo che valuta l'efficacia della ketamina nella soppressione dei CSD. Questo disegno crossover multiplo è stato scelto per essere in grado di sviluppare dati preliminari che potrebbero guidare l'implementazione di futuri studi multicentrici. A causa della significativa variabilità tra i pazienti, uno studio randomizzato dai pazienti sarebbe soggetto a una grande quantità di potenziale bias. Poiché è noto che anche fattori come l'ora del giorno o il giorno in ospedale influenzano la CSD, è stato scelto un breve periodo di transizione di 6 ore. Lo studio sarà registrato su Clinicaltrials.gov prima dell'arruolamento dei pazienti. I pazienti con grave lesione cerebrale traumatica o emorragia subaracnoidea che soddisfano i criteri di inclusione/esclusione saranno contattati dai coordinatori della ricerca o dai ricercatori dello studio che acconsentiranno al LAR per lo studio prima della craniotomia clinicamente indicata. Non è previsto che i pazienti siano in grado di acconsentire autonomamente data la gravità della condizione, tuttavia, se il paziente è cosciente, si cercherà di discutere lo studio anche con lui o lei.

La procedura chirurgica del paziente verrà eseguita come previsto. L'unica modifica della procedura chirurgica sarà il posizionamento di una striscia di elettrodi subdurali (striscia corticale 1x6: Integra: Plainsboro, NJ) sulla corteccia cerebrale adiacente al sito operatorio al termine della procedura. Queste strisce sono dispositivi standard, approvati dalla FDA, monouso e pre-sterilizzati utilizzati di routine per il monitoraggio dell'epilessia. Inoltre, i ricercatori hanno utilizzato queste strisce come parte del nostro protocollo approvato dall'IRB post-infortunio (10-159) per molti giorni dopo l'intervento chirurgico. La striscia corticale (più un elettrodo dermico di riferimento sulla mastoide o sull'apice del cranio) sarà monitorata con un monitor Moberg CNS. (Moberg Research, Ampler, PA). Il monitor Moberg è una versione modificata di un sistema di monitoraggio multiparametrico per uso clinico standard illustrato di seguito, approvato dalla FDA nel 2008. L'unica differenza è l'amplificatore ECog, che consente la registrazione DC diretta dell'intero spettro di frequenze.

All'arrivo, dopo l'intervento, all'Unità di Terapia Intensiva di Neuroscienze, il paziente avrà completato la randomizzazione tramite il programma di randomizzazione online. La randomizzazione consisterà nell'assegnare i pazienti a uno dei due gruppi: 1) Ketamina prima o 2) Propofol/altro prima. Non si ritiene necessario alcun criterio di randomizzazione secondario data la piccola dimensione del campione per questo studio pilota. L'inizio del regime di sedazione protocollato inizierà all'ora successiva divisibile per 6 (cioè 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). La randomizzazione determinerà quale sedativo iniziare, dopodiché le infusioni di ketamina e propofol/altre infusioni verranno alternate ogni 6 ore secondo i programmi di cui sopra.

I dosaggi di questi farmaci sedativi non saranno standardizzati, ma piuttosto titolati in base all'effetto clinico. L'effetto clinico sarà determinato dall'intensivista curante in base alle esigenze cliniche del paziente. Questo livello di sedazione verrà comunicato all'assistenza infermieristica tramite il Riker Sedation-Agitation Score(20). Durante i periodi di ketamina verrà infusa una dose minima di ketamina (0,1 mg/min o 6 mg/ora), che è inferiore a quella necessaria per indurre la sedazione. Non esisteranno requisiti minimi di sedazione per il propofol o altro periodo del regime. Questo sarà fatto per testare l'effetto della ketamina (che si ipotizza influisca sulla frequenza della SD) rispetto ad altri regimi di sedazione (che non si ritiene influenzino la SD). Ogni periodo di aggiustamento del regime di sedazione sarà trattato come una "prova di respirazione spontanea" che è una procedura standard di cura comune per l'assistenza infermieristica che prevede il mantenimento della sedazione per determinare l'esame neurologico e la capacità respiratoria di un paziente con successiva titolazione all'effetto clinico appropriato. Queste interruzioni della sedazione sono molto comuni in terapia intensiva e la titolazione all'effetto clinico desiderato verrà eseguita con il farmaco appropriato secondo i protocolli infermieristici standard in terapia intensiva. Nel caso in cui il paziente non necessiti più di ventilazione invasiva a pressione positiva prima dell'interruzione del ] neuromonitoraggio, gli intervalli di propofol/altra sedazione non avranno infusioni sedative obbligatorie, tuttavia, gli intervalli di ketamina avranno una dose basale di 0,1 mg/min (6 mg/ora ). «Il protocollo di sedazione terminerà quando la striscia verrà rimossa. Ciò è determinato dalle esigenze di terapia intensiva del paziente. La striscia viene controllata quotidianamente per verificarne il funzionamento e qualsiasi segno di problema come la perdita di liquido cerebrospinale. Una volta interrotto il monitoraggio in terapia intensiva (come drenaggi ventricolari e monitoraggio invasivo), la striscia verrà rimossa. Altri endpoint includeranno qualsiasi segno di perdita di liquido cerebrospinale, eventi avversi segnalati o il trattamento intensivista non ritiene che la sedazione alternata sia sicura.

Durante il protocollo di sedazione, verrà registrato in continuo il monitoraggio elettroencefalografico corticale con gli elettrodi corticali. Altri dati fisiologici ottenuti clinicamente (inclusi, ma non limitati a, segni vitali, forme d'onda arteriose, valori di laboratorio, video EEG) saranno soggetti a revisione e raccolta dati per la correlazione con l'insorgenza di SD. Questi dati vengono ottenuti come parte dello standard di cura e archiviati in un server dipartimentale in modo anonimo. Il video clinico EEG sarà ottenuto sulla maggior parte dei pazienti (se non su tutti i pazienti) come parte del monitoraggio multimodale standard. Questo video verrà rivisto per cercare eventuali stimoli esterni che potrebbero indurre depressioni di diffusione corticale.