Распространение деполяризации и подавление кетамина (SAKS)

Распространяющаяся деполяризация коры головного мозга (CSD) представляет собой массовые события, которые недавно наблюдались при многих типах острого повреждения головного мозга и, вероятно, приводили к расширению поражения. Эти «мозговые цунами» отличаются от любого другого типа электрических событий мозга (таких как судороги или нормальная передача нейронов) тем, что они очень медленно распространяются по поверхности мозга (2–5 мм/минуту) и включают почти полную деполяризацию нейронов. и другие клетки. Единственным подобным событием в нейрофизиологии является аноксическая деполяризация, которая представляет собой последнюю волну потери клеточной функции, предшествующую гибели клеток, страдающих тяжелой необратимой гипоксией или ишемией (1). В случае CSD клетка способна восстановить функцию, однако с огромными метаболическими затратами. Для восстановления нормального ионного градиента клеточной мембраны и функции клетки необходимы огромные количества энергетического субстрата (АТФ, глюкоза, кислород), а также система доставки этих субстратов (кровоток). Из-за этой потери функции клеток нормальная электрокортикальная (ЭКог) активность временно утрачивается, что приводит к угнетению высокочастотной активности коры, поэтому это явление также часто называют «распространяющейся корковой депрессией». Было окончательно задокументировано, что ЦСД возникает после многих видов острого повреждения головного мозга, включая ишемический инсульт, аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние, внутримозговое кровоизлияние и тяжелую черепно-мозговую травму (2,3). Истинная частота в настоящее время неизвестна, поскольку метод измерения требует размещения небольшого кортикального электрода во время хирургической процедуры. Это ограничивает область измерения относительно небольшой областью у пациентов, перенесших операцию, однако даже в этой очень небольшой выборке частота отсроченной SD после травмы головного мозга колеблется от 53 до 88% (4). Предпринимаются попытки измерить CSD менее инвазивно (5) или неинвазивно (6,7), однако эти методы в настоящее время находятся в стадии изучения и не обладают такой надежной надежностью, как система кортикальных электродов.

Увеличение количества данных о людях в сочетании с обширными данными о животных подтверждает утверждение о том, что CSD является не только маркером реакции на тяжелую травму головного мозга, но и фактически играет причинную роль в распространении травмы (8). Данные на животных достаточно убедительны в этом утверждении, поскольку CSD можно изучать в неповрежденном мозге, а индукция CSD приводит к гибели нейронов, особенно при повторяющихся событиях. Обратите внимание на прогрессирующую потерю электрической активности головного мозга при повторяющемся CSD на рисунке справа. В моделях на животных CSD явно приводит к распространению повреждения, особенно в моделях ишемического инсульта. На данный момент данные о людях неизбежно являются наблюдательными, однако при наблюдении за несколькими физиологическими модальностями вредные эффекты становятся очевидными. Наблюдался спектр реакций местного кровотока на CSD, начиная от волны гиперемии (называемой нормальной гемодинамической реакцией) до волны ишемии (называемой обратной гемодинамической реакцией (9, 10)). Факторы, определяющие реакцию, вероятно, связаны с доступностью субстрата (глюкоза, кислород) и доставкой (кровоток) в сочетании с исходным метаболическим состоянием ткани (депрессивное метаболическое состояние может быть более устойчивым). Когда наблюдается обратная гемодинамическая реакция, наблюдается ассоциированная волна тканевой гипоксии, которая становится линейно более гипоксической при повторных ХСД в короткий промежуток времени (11). Метаболизм головного мозга также может быть измерен во время CSD, и отмечена постоянная метаболическая проблема с повышенным содержанием лактата при микродиализе и снижением уровня глюкозы (12). В случае повторяющихся событий это истощение глюкозы становится прогрессирующим из-за недостаточного времени для восстановления ткани между этими массивными событиями, что приводит к прогрессирующей ишемии (12).

С клинической точки зрения, метаболические данные могут свидетельствовать о неблагоприятном эффекте, но влияние на клинический исход имеет решающее значение для определения того, являются ли события релевантными в качестве потенциальной цели для терапии. Возникновение и тяжесть CSD были тесно связаны как с развитием нового инсульта, так и с клиническим исходом как в ретроспективных, так и в проспективных исследованиях. Dreier (13) сообщил о прямой связи субарахноидального кровоизлияния с клиническим отсроченным ишемическим неврологическим дефектом (DIND) и наличием кластера SD. Кроме того, в этой небольшой серии у пациентов, у которых развился инсульт, были значительно более длительные периоды депрессии, что указывает на неспособность тканей восстанавливаться после события по сравнению с пациентами без отсроченного инсульта. Наиболее обширные данные о клинических исходах относятся к черепно-мозговой травме (ЧМТ) (14, 15), где наличие любого CSD показало незначительную тенденцию к прогнозированию худшего исхода, однако CSD, возникающая в уже дисфункциональной ткани (называемая изоэлектрической распространяющейся деполяризацией или ISD). ) был более сильным предиктором клинического исхода, чем комбинированная оценка большинства стандартных переменных для прогнозирования исхода (ОШ 7,58 (95% ДИ 2,64-21,8) для ISD по сравнению с 1,76 (95% ДИ 1,26-2,46) для составной прогностической оценки) (15).

Этот растущий объем данных наблюдений о пагубных эффектах CSD привел к повышенному интересу к CSD как к новой мишени для предотвращения отсроченных повреждений после различных типов острого повреждения головного мозга (16). Оптимальная мишень или агент не определены, но есть многообещающие данные о животных, подтверждающие широкий спектр агентов, в первую очередь нацеленных на NMDAVR, поскольку это считается важным фактором в распространении SD (17). Первоначальные отчеты о клинических случаях применения кетамина в качестве седативного средства у пациентов с тяжелой ЧМТ (18) привели к более масштабным усилиям по ретроспективному изучению различных анестетиков, используемых для стандартной клинической помощи, на частоту CSD у наблюдаемых пациентов (19). С использованием только седативных препаратов, для которых было проведено более 1000 кумулятивных часов регистрации ЭКог во время приема этого препарата, изучались эффекты пропофола, фентанила, мидазолама, кетамина, морфина и суфентанила. Исследование выявило устойчивый эффект кетамина в виде снижения вероятности CSD/ч на пациента. Это было почти линейно зависимым от дозы, и, что важно, в многомерном анализе кетамин по-прежнему оказывал значительное влияние на снижение как частоты возникновения БКК, так и возникновения более вредных кластеров БКК (19).

Хотя данные текущих наблюдений по-прежнему явно необходимы для лучшей характеристики восприимчивости и эффектов БКД, чтобы перейти к испытаниям направленной терапии БКК, необходимо проспективное исследование влияния кетамина на возникновение БКД, чтобы подтвердить эти ретроспективные наблюдения и создать прецедент для будущих терапевтических испытаний. Испытание SAKS предоставит важные подтверждающие экспериментальные данные для руководства реализацией будущих испытаний.

Это проспективное, рандомизированное, контролируемое, множественное перекрестное исследование, оценивающее эффективность кетамина в подавлении CSD. Этот множественный перекрестный дизайн был выбран для того, чтобы иметь возможность получить предварительные данные, которые могли бы помочь в проведении будущих многоцентровых испытаний. Из-за значительной вариабельности между пациентами исследование, рандомизированное пациентами, будет подвержено большому количеству потенциальной систематической ошибки. Поскольку известно, что такие факторы, как время суток или больничный день, также влияют на БКС, был выбран короткий переходный период в 6 часов. Исследование будет зарегистрировано на сайте Clinicaltrials.gov. до регистрации пациентов. К пациентам с тяжелой черепно-мозговой травмой или субарахноидальным кровоизлиянием, которые соответствуют критериям включения/исключения, будут обращаться либо координаторы исследования, либо исследователи исследования, которые дадут согласие LAR на исследование до клинически показанной трепанации черепа. Не ожидается, что пациенты смогут самостоятельно дать согласие, учитывая тяжесть состояния, однако, если пациент находится в сознании, также будут предприняты попытки обсудить с ним исследование.

Хирургическое вмешательство пациента будет проведено в соответствии с планом. Единственным изменением хирургической процедуры будет размещение полоски субдурального электрода (кортикальная полоска 1x6: Integra: Plainsboro, NJ) на коре головного мозга, прилегающей к операционному участку, в конце процедуры. Эти полоски представляют собой стандартные, одобренные FDA, одноразовые, предварительно стерилизованные устройства, которые обычно используются для мониторинга эпилепсии. Кроме того, исследователи использовали эти полоски в рамках нашего протокола, одобренного IRB после травмы (10-159), в течение многих дней после операции. Корковая полоска (плюс кожный эталонный электрод на сосцевидном отростке или верхушке черепа) будет контролироваться с помощью монитора ЦНС Moberg. (Moberg Research, Амплер, Пенсильвания). Монитор Moberg представляет собой модифицированную версию показанной ниже стандартной многопараметрической системы мониторинга клинического применения, которая была одобрена FDA в 2008 году. Единственным отличием является усилитель ECog, который позволяет осуществлять прямую запись постоянного тока полного спектра частот.

По прибытии после операции в отделение интенсивной терапии нейробиологии пациенту будет проведена рандомизация с помощью онлайн-программы рандомизации. Рандомизация будет заключаться в распределении пациентов в любую из двух групп: 1) сначала кетамин или 2) сначала пропофол/другое. Считается, что вторичные критерии рандомизации не нужны, учитывая небольшой размер выборки для этого пилотного исследования. Запуск протоколированного режима седации начнется в следующий час, кратный 6 (т.е. 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). Рандомизация определит, какое седативное средство следует начать, и после этого инфузии кетамина и пропофола/других будут чередоваться каждые 6 часов по вышеуказанному графику.

Дозировки этих седативных препаратов не будут стандартизированы, а будут титроваться до клинического эффекта. Клинический эффект будет определяться лечащим врачом-реаниматологом в зависимости от клинических потребностей пациента. Этот уровень седации будет сообщен медицинскому персоналу через шкалу Riker Sedation-Agitation Score (20). Минимальная доза кетамина (0,1 мг/мин или 6 мг/ч) будет вводиться во время периодов приема кетамина, что ниже, чем требуется для достижения седации. Минимальных требований к седативным средствам в период применения пропофола или другого режима не существует. Это будет сделано для проверки эффекта кетамина (который, как предполагается, влияет на частоту СД) по сравнению с другими схемами седативных средств (которые, как считается, не влияют на СД). Каждый период корректировки режима седации будет рассматриваться как «испытание спонтанного дыхания», которое является общепринятым стандартом ухода за больными, которое включает проведение седации для определения неврологического осмотра пациента и его дыхательной способности с последующим титрованием до соответствующего клинического эффекта. Эти перерывы для седации очень распространены в отделении интенсивной терапии, и титрование до желаемого клинического эффекта будет проводиться с использованием соответствующего препарата в соответствии со стандартными протоколами медсестер в отделении интенсивной терапии. В случае, если пациент больше не нуждается в инвазивной вентиляции с положительным давлением до прекращения нейромониторинга, интервалы пропофола/другой седации не будут включать обязательные инфузии седативных средств, однако интервалы кетамина будут иметь базальную дозу 0,1 мг/мин (6 мг/ч). ). «Протокол успокоения закончится, когда полоска будет удалена. Это определяется потребностями пациентов в интенсивной терапии. Полоска ежедневно проверяется на работоспособность, а также на любые признаки проблемы, такие как утечка спинномозговой жидкости. Как только прекращается другой мониторинг интенсивной терапии (например, вентрикулярный дренаж и инвазивный мониторинг), полоска будет удалена. Другими конечными точками будут любые признаки утечки спинномозговой жидкости, сообщения о неблагоприятных событиях или мнение лечащего врача-реаниматолога о том, что переменная седация не безопасна.

Во время протокола седации будет непрерывно записываться кортикальный электроэнцефалографический мониторинг с корковыми электродами. Другие физиологические данные, полученные клинически (включая, помимо прочего, показатели жизненно важных функций, формы артериальных волн, лабораторные показатели, видео-ЭЭГ), будут подлежать анализу и сбору данных для корреляции с возникновением СЗ. Эти данные собираются в рамках стандартного лечения и хранятся на сервере отдела анонимным образом. Клиническая видео ЭЭГ будет получена у большинства пациентов (если не у всех пациентов) в рамках стандартного мультимодального мониторинга. Это видео будет просмотрено, чтобы найти любые внешние раздражители, которые могут вызвать распространяющуюся корковую депрессию.