확산 탈분극 및 케타민 억제 (SAKS)

피질 확산 탈분극(CSD)은 최근 여러 유형의 급성 뇌 손상에서 관찰되었으며 손상의 확장으로 이어질 가능성이 있는 대규모 사건입니다. 이러한 "뇌 쓰나미"는 뇌 표면에서 매우 느리게 진행되고(분당 2-5mm) 뉴런의 거의 완전한 탈분극을 수반한다는 점에서 다른 유형의 뇌 전기적 사건(예: 발작 또는 정상적인 신경 전달)과 다릅니다. 그리고 다른 세포. 신경생리학에서 유일하게 유사한 사건은 무산소성 탈분극인데, 이는 심각하고 돌이킬 수 없는 저산소증 또는 허혈(1)을 앓고 있는 세포에서 사망에 앞서 세포 기능 손실의 최종 물결입니다. CSD의 경우 세포는 기능을 회복할 수 있지만 막대한 대사 비용이 듭니다. 세포막과 세포 기능의 정상적인 이온 구배를 복원하려면 엄청난 양의 에너지 기질(ATP, 포도당, 산소)과 이러한 기질(혈액 흐름)을 가져오는 전달 시스템이 필요합니다. 이러한 세포의 기능 상실로 인해 정상적인 전기피질(ECog) 활동이 일시적으로 상실되어 고주파수 피질 활동의 저하를 초래하며, 이러한 현상을 "피질 확산 저하"라고도 합니다. CSD는 허혈성 뇌졸중, 동맥류 지주막하 출혈, 뇌내 출혈 및 중증 외상성 뇌 손상을 포함한 많은 유형의 급성 뇌 손상 후에 발생하는 것으로 확실히 문서화되었습니다(2,3). 실제 발생률은 측정 기술이 수술 시 작은 피질 전극의 배치를 필요로 한다는 점에서 당분간 알 수 없습니다. 이것은 수술을 받는 환자의 측정 영역을 상대적으로 작은 영역으로 제한하지만, 이 매우 작은 샘플에서도 뇌 손상 후 지연된 SD의 발생률은 53-88%(4)입니다. 덜 침습적으로(5) 또는 비침습적으로(6,7) CSD를 측정하려는 노력이 진행 중이지만 이러한 기술은 현재 탐색 중이며 피질 전극 시스템의 강력한 신뢰성을 가지고 있지 않습니다.

광범위한 동물 데이터와 결합된 인간 데이터의 축적은 CSD가 심각한 뇌 손상에 대한 반응의 표지자일 뿐만 아니라 실제로 손상 전파에서 인과적 역할을 한다는 주장을 뒷받침합니다(8). 동물 데이터는 CSD가 손상되지 않은 뇌에서 연구될 수 있고 CSD를 유도하면 특히 반복되는 사건으로 신경 세포 사멸을 초래한다는 점에서 이 주장에서 상당히 결정적입니다. 오른쪽 그림에서 CSD가 반복되면 뇌의 전기적 활동이 점진적으로 손실됩니다. 동물 모델에서 CSD는 특히 허혈성 뇌졸중 모델에서 부상의 확장을 명확하게 초래합니다. 인간 데이터는 이 시점에서 불가피하게 관찰적이지만 여러 생리학적 양상을 관찰함으로써 유해한 영향이 분명해집니다. CSD에 대한 국부 혈류 반응의 범위는 충혈의 파동(정상 혈역학 반응이라고 함)에서 허혈의 파동(역혈역학 반응이라고 함(9, 10)이라고 함)에 이르기까지 관찰되었습니다. 반응을 결정하는 요인은 기질(포도당, 산소)의 가용성 및 조직의 기본 대사 상태(억제된 대사 상태가 더 저항적일 수 있음)와 결합된 전달(혈류)과 관련이 있을 수 있습니다. 역혈역학적 반응이 관찰되면 조직 저산소증의 관련 파동이 관찰되며 짧은 간격으로 반복되는 CSD로 선형적으로 더 저산소증이 됩니다(11). 뇌 대사는 또한 CSD 동안 측정될 수 있으며, 미세 투석 젖산염 증가 및 포도당 감소와 함께 일관된 대사 문제가 주목됩니다(12). 반복되는 사건의 경우, 이 포도당 고갈은 진행성 허혈로 이어지는 대규모 사건 사이에 조직이 회복할 수 있는 시간이 부족하기 때문에 점진적으로 진행됩니다(12).

임상적 관점에서 대사 데이터는 유해한 영향을 뒷받침할 수 있지만 임상 결과에 미치는 영향은 사건이 치료의 잠재적 표적과 관련이 있는지를 결정하는 데 중요합니다. CSD의 발생 및 중증도는 후향적 및 전향적 시리즈 모두에서 새로운 뇌졸중의 발생 및 임상 결과와 밀접한 관련이 있습니다. 지주막하출혈에서 Dreier(13)는 임상적으로 지연된 허혈성 신경학적 결함(DIND) 및 SD 군집의 존재와의 직접적인 연관성을 보고했습니다. 또한 이 작은 시리즈에서 뇌졸중이 발병한 환자는 현저하게 더 긴 우울증 기간을 보였으며 이는 지연된 뇌졸중이 없는 환자에 비해 조직이 사건에서 회복할 수 없음을 나타냅니다. 가장 광범위한 임상 결과 데이터는 외상성 뇌손상(TBI)(14,15)에서 나온 것입니다. 여기서 CSD의 존재는 더 나쁜 결과를 예측하는 유의하지 않은 경향을 보였지만 CSD는 이미 기능 장애가 있는 조직에서 발생합니다(등전 확산 탈분극 또는 ISD라고 함). )은 결과 예측을 통해 대부분의 표준 변수의 복합 점수보다 더 강력한 임상 결과 예측 변수였습니다(OR 7.58(95%CI 2.64-21.8)). 1.76 대비 ISD의 경우(95%CI 1.26-2.46) 복합 예후 점수)(15).

CSD의 유해한 영향에 대한 이러한 증가하는 관찰 데이터는 다양한 유형의 급성 뇌 손상 후 지연된 손상을 예방하기 위한 새로운 표적으로서 CSD에 대한 관심을 증가시켰습니다(16). 최적의 표적 또는 작용제는 정의되지 않았지만 SD(17) 전파에 중요한 요인으로 생각되는 NMDAVR을 주로 표적으로 하는 다양한 작용제를 지원하는 유망한 동물 데이터가 있습니다. 심각한 TBI(18) 환자에서 진정제로 사용되는 케타민의 효과에 대한 초기 임상 사례 보고서는 모니터링되는 환자(19)에서 CSD 빈도에 대한 표준 임상 치료에 사용되는 다양한 마취제를 후향적으로 연구하기 위한 더 큰 규모의 노력을 이끌었습니다. 해당 약물을 복용하는 동안 누적 ECog 기록이 1000시간 이상인 진정 약물만을 사용하여 프로포폴, 펜타닐, 미다졸람, 케타민, 모르핀 및 수펜타닐의 효과를 조사했습니다. 이 연구는 환자당 CSD/h의 감소 확률에서 케타민의 일관된 효과를 발견했습니다. 이것은 거의 선형적으로 용량 의존적이었고, 다변량 분석에서 중요한 것은 케타민이 여전히 CSD의 발생뿐만 아니라 더 해로운 CSD 클러스터의 발생을 줄이는 데 상당한 영향을 미치는 것으로 나타났습니다(19).

CSD의 감수성과 효과를 더 잘 특성화하기 위해 진행 중인 관찰 데이터가 여전히 분명히 필요하지만 CSD 지시 요법의 시험으로 이동하기 위해서는 이러한 후향적 관찰을 확인하기 위해 CSD 발생에 대한 케타민의 효과에 대한 전향적 시험이 필요합니다. 미래의 치료 실험에 대한 선례를 확립합니다. SAKS 시험은 향후 시험 시행을 지시하는 중요한 확증 파일럿 데이터를 제공할 것입니다.

이것은 CSD 억제에서 케타민의 효능을 평가하는 전향적 무작위 통제 다중 교차 시험입니다. 이 다중 교차 디자인은 미래의 다기관 시험 시행을 안내할 수 있는 예비 데이터를 개발할 수 있도록 선택되었습니다. 환자 간의 상당한 변동성 때문에 환자가 무작위로 배정한 연구는 많은 양의 잠재적 비뚤림에 노출될 수 있습니다. 하루 중 시간 또는 입원일과 같은 요인도 CSD에 영향을 미치는 것으로 알려져 있기 때문에 6시간의 짧은 교차 기간이 선택되었습니다. 이 연구는 clinicaltrials.gov에 등록됩니다. 환자 등록 전. 포함/제외 기준에 맞는 중증 외상성 뇌 손상 또는 지주막하 출혈이 있는 환자는 임상적으로 표시된 개두술 전에 연구에 대한 LAR에 동의할 연구 코디네이터 또는 연구 조사자가 접근할 것입니다. 상태의 중증도를 고려할 때 환자가 독립적으로 동의할 수 있을 것으로 예상되지는 않지만 환자가 의식이 있는 경우 환자와 연구에 대해 논의하려고 시도할 것입니다.

환자의 수술 절차는 계획대로 수행됩니다. 수술 절차의 유일한 변경은 절차가 끝날 때 수술 부위에 인접한 뇌 피질에 경막하 전극 스트립(1x6 피질 스트립: Integra: Plainsboro, NJ)을 배치하는 것입니다. 이 스트립은 간질 모니터링에 일상적으로 사용되는 표준, FDA 승인, 일회용 사전 멸균 장치입니다. 또한 조사관은 수술 후 여러 날 동안 부상 후 IRB 승인 프로토콜(10-159)의 일부로 이 스트립을 사용했습니다. 피질 스트립(유양 돌기 또는 두개골의 정점에 있는 피부 참조 전극 포함)은 Moberg CNS 모니터로 모니터링됩니다. (Moberg Research, Ampler, PA). Moberg 모니터는 2008년에 FDA에 의해 승인된 아래에 표시된 표준 임상용 다중 매개변수 모니터링 시스템의 수정된 버전입니다. 유일한 차이점은 직접 전체 주파수 스펙트럼 DC 기록을 허용하는 ECog 증폭기입니다.

수술 후 신경과학 집중 치료실에 도착하면 환자는 온라인 무작위 배정 프로그램을 통해 무작위 배정을 완료하게 됩니다. 무작위화는 환자를 다음 두 그룹 중 하나로 할당합니다: 1) 케타민 우선 또는 2) 프로포폴/기타 우선. 이 파일럿 시험의 작은 표본 크기를 고려할 때 2차 무작위 배정 기준은 필요하지 않은 것으로 생각됩니다. 프로토콜화된 진정 요법의 시작은 6으로 나누어지는 다음 시간(즉, 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). 무작위 배정을 통해 시작할 진정제를 결정하고 그 후 위의 일정에 따라 케타민과 프로포폴/기타 주입을 6시간마다 번갈아 가며 주입합니다.

이러한 진정 약물의 복용량은 표준화되지 않고 임상 효과에 맞게 조정됩니다. 임상 효과는 환자의 임상적 필요에 따라 주치의가 결정합니다. 이 수준의 진정은 Riker Sedation-Agitation Score(20)를 통해 간호사에게 전달됩니다. 케타민의 최소 용량(0.1mg/min 또는 6mg/hr)은 진정을 유도하는 데 필요한 것보다 낮은 케타민 기간 동안 주입됩니다. 프로포폴 또는 기타 요법 기간 동안 최소한의 진정 요구 사항은 존재하지 않습니다. 이것은 다른 진정 요법(SD에 영향을 미치지 않는 것으로 생각됨)과 비교하여 케타민(SD의 빈도에 영향을 미치는 것으로 가정됨)의 효과를 테스트하기 위해 수행됩니다. 진정 요법의 각 조정 기간은 환자의 신경학적 검사 및 호흡 능력을 결정하기 위해 진정제를 유지하고 적절한 임상 효과로 다시 조정하는 것을 포함하는 간호를 위한 일반적인 치료 절차인 "자발 호흡 시험"으로 취급될 것입니다. 이러한 진정 중단은 ICU에서 매우 일반적이며 원하는 임상 효과에 대한 적정은 표준 ICU 간호 프로토콜에 따라 적절한 약물로 수행됩니다. 환자가 신경 모니터링을 중단하기 전에 더 이상 침습적 양압 환기가 필요하지 않은 경우, 프로포폴/기타 진정 간격에는 필수 진정 주입이 없지만 케타민 간격은 기본 용량이 0.1mg/min(6mg/hr)입니다. ). '진정 프로토콜은 스트립이 제거되면 종료됩니다. 이것은 환자의 중요한 치료 요구에 의해 결정됩니다. 스트립의 기능은 물론 CSF 누출과 같은 문제의 징후가 있는지 매일 확인합니다. 다른 중요한 치료 모니터링이 중단되면(예: 심실 배액 및 침습적 모니터링) 스트립이 제거됩니다. 다른 종점에는 CSF 누출의 징후, 보고된 이상 반응 또는 중환자 치료사가 교대 진정이 안전하지 않다고 생각하는 것이 포함됩니다.

진정 프로토콜 동안 피질 전극을 사용한 피질 뇌파 모니터링이 지속적으로 기록됩니다. 임상적으로 얻은 다른 생리학적 데이터(활력 징후, 동맥 파형, 실험실 값, 비디오 EEG를 포함하되 이에 국한되지 않음)는 SD 발생과의 상관 관계에 대해 검토 및 데이터 수집 대상이 됩니다. 이 데이터는 관리 표준의 일부로 획득되며 익명 방식으로 부서 서버에 저장됩니다. 임상 비디오 EEG는 표준 다중 모달 모니터링의 일부로 대부분의 환자(모든 환자가 아닌 경우)에서 획득됩니다. 이 비디오는 피질 확장 우울증을 유발할 수 있는 외부 자극을 찾기 위해 검토됩니다.