Ausbreitung von Depolarisation und Ketamin-Unterdrückung (SAKS)

Cortical Spreading Depolarizations (CSD) sind massive Ereignisse, die kürzlich bei vielen Arten von akuten Hirnverletzungen beobachtet wurden und wahrscheinlich zu einer Ausdehnung der Verletzung führen. Diese „Gehirn-Tsunamis“ sind anders als alle anderen Arten von elektrischen Ereignissen im Gehirn (wie Krampfanfälle oder normale neuronale Übertragung), da sie sehr langsam über die Oberfläche des Gehirns fortschreiten (2-5 mm/Minute) und eine nahezu vollständige Depolarisation der Neuronen beinhalten und andere Zellen. Das einzige ähnliche Ereignis in der Neurophysiologie ist eine anoxische Depolarisation, die die letzte Welle des Verlusts der Zellfunktion vor dem Tod in Zellen ist, die an schwerer, irreversibler Hypoxie oder Ischämie leiden(1). Im Fall von CSD kann die Zelle ihre Funktion jedoch mit einem enormen Stoffwechselaufwand wiederherstellen. Um den normalen Ionengradienten der Zellmembran und die Zellfunktion wiederherzustellen, sind enorme Mengen an Energiesubstrat (ATP, Glukose, Sauerstoff) sowie das Liefersystem zum Transport dieser Substrate (Blutfluss) erforderlich. Aufgrund dieses Funktionsverlustes von Zellen geht die normale elektrokortikale (ECog) Aktivität vorübergehend verloren, was zu einer Absenkung der hochfrequenten kortikalen Aktivität führt, weshalb das Phänomen auch häufig als "kortikale Ausbreitungsdepression" bezeichnet wird. Es wurde eindeutig dokumentiert, dass CSD nach vielen Arten von akuten Hirnverletzungen auftritt, darunter ischämischer Schlaganfall, aneurysmatische Subarachnoidalblutung, intrazerebrale Blutung und schwere traumatische Hirnverletzung(2,3). Die wahre Häufigkeit ist vorerst unbekannt, da die Messtechnik die Platzierung einer kleinen kortikalen Elektrode zum Zeitpunkt eines chirurgischen Eingriffs erfordert. Dadurch wird der Messbereich bei Patienten, die sich einer Operation unterziehen, auf einen relativ kleinen Bereich begrenzt, aber selbst in dieser sehr kleinen Stichprobe liegt die Inzidenz von verzögerter SD nach einer Hirnverletzung zwischen 53 und 88 %(4). Es werden Anstrengungen unternommen, um zu versuchen, CSD weniger invasiv(5) oder nicht-invasiv(6,7) zu messen, jedoch werden diese Techniken derzeit erforscht und haben nicht die robuste Zuverlässigkeit des kortikalen Elektrodensystems.

Die Zunahme menschlicher Daten in Verbindung mit umfangreichen Tierdaten stützt die Behauptung, dass CSD nicht nur ein Marker für die Reaktion auf schwere Hirnverletzungen ist, sondern tatsächlich eine kausale Rolle bei der Ausbreitung von Verletzungen spielt(8). Tierdaten sind für diese Behauptung ziemlich aussagekräftig, da CSD in unverletztem Gehirn untersucht werden kann und die Induktion von CSD zum neuronalen Tod führt, insbesondere bei wiederholten Ereignissen. Beachten Sie den fortschreitenden Verlust der elektrischen Aktivität des Gehirns bei wiederholter CSD in der Abbildung rechts. In Tiermodellen führt CSD eindeutig zu einer Ausdehnung der Verletzung, insbesondere in Modellen für ischämischen Schlaganfall. Menschliche Daten sind bis zu diesem Punkt unvermeidlich Beobachtungsdaten, jedoch werden durch die Beobachtung mehrerer physiologischer Modalitäten die schädlichen Wirkungen deutlich. Es wurde ein Spektrum lokaler Blutflussreaktionen auf CSD beobachtet, das von einer Hyperämiewelle (als normale hämodynamische Reaktion bezeichnet) bis zu einer Ischämiewelle (als inverse hämodynamische Reaktion bezeichnet) reicht (9, 10)). Die Faktoren, die die Reaktion bestimmen, haben wahrscheinlich mit der Verfügbarkeit von Substrat (Glucose, Sauerstoff) und der Abgabe (Blutfluss) in Verbindung mit dem Stoffwechselgrundzustand des Gewebes zu tun (depressiver Stoffwechselzustand kann widerstandsfähiger sein). Wenn die inverse hämodynamische Reaktion beobachtet wird, wird eine assoziierte Welle von Gewebehypoxie beobachtet, die mit wiederholter CSD in einem kurzen Intervall linear hypoxischer wird(11). Der Hirnstoffwechsel kann auch während CSD gemessen werden, und es wird eine konsistente metabolische Herausforderung mit erhöhtem Mikrodialyse-Laktat und verringerter Glukose festgestellt (12). Bei wiederholten Ereignissen wird dieser Glukoseabbau fortschreitend, da das Gewebe sich zwischen diesen massiven Ereignissen nicht ausreichend erholen kann, was zu einer fortschreitenden Ischämie führt(12).

Aus klinischer Sicht können die Stoffwechseldaten eine schädliche Wirkung unterstützen, aber die Auswirkung auf das klinische Ergebnis ist entscheidend für die Bestimmung, ob die Ereignisse als potenzielles Ziel für eine Therapie relevant sind. Das Auftreten und der Schweregrad von CSD wurde sowohl in retrospektiven als auch in prospektiven Serien eng mit der Entwicklung neuer Schlaganfälle sowie dem klinischen Ergebnis in Verbindung gebracht. Bei Subarachnoidalblutungen berichtete Dreier(13) über eine direkte Assoziation mit einem klinischen verzögerten ischämischen neurologischen Defekt (DIND) und dem Vorhandensein eines SD-Clusters. Darüber hinaus hatten in dieser kleinen Serie die Patienten, die später einen Schlaganfall entwickelten, deutlich längere Perioden der Depression, was darauf hinweist, dass sich das Gewebe nicht von dem Ereignis erholen konnte, verglichen mit Patienten ohne verzögerten Schlaganfall. Die umfangreichsten Daten zu klinischen Ergebnissen stammen von traumatischen Hirnverletzungen (TBI)(14,15), bei denen das Vorhandensein einer CSD einen nicht signifikanten Trend zur Vorhersage eines schlechteren Ergebnisses zeigte, CSD jedoch in bereits dysfunktionalem Gewebe auftritt (sogenannte isoelektrische Ausbreitungsdepolarisation oder ISD). ) war ein stärkerer Prädiktor für das klinische Ergebnis als ein zusammengesetzter Score der meisten Standardvariablen bis hin zur Vorhersage des Ergebnisses (OR 7,58 (95 % KI 2,64-21,8) für ISD im Vergleich zu 1,76 (95 % KI 1,26–2,46) für den zusammengesetzten prognostischen Score)(15).

Diese zunehmenden Beobachtungsdaten zu den schädlichen Wirkungen von CSD haben zu einer erhöhten Aufregung in Bezug auf CSD als neuartiges Ziel für die Prävention verzögerter Verletzungen nach verschiedenen Arten von akuten Hirnverletzungen geführt(16). Das optimale Ziel oder Agens wurde noch nicht definiert, aber es gibt vielversprechende Tierdaten, die eine Vielzahl von Agenzien unterstützen, die hauptsächlich auf NMDAVR abzielen, da angenommen wird, dass dies ein wichtiger Faktor bei der Ausbreitung von SD ist(17). Anfängliche klinische Fallberichte über die Wirkung von Ketamin als Sedierung bei Patienten mit schwerem SHT(18) führten zu größeren Bemühungen, die verschiedenen Anästhetika, die für die klinische Standardversorgung verwendet werden, retrospektiv auf die Häufigkeit von CSD bei überwachten Patienten zu untersuchen(19). Unter ausschließlicher Verwendung der Sedierungsmedikamente, für die es während der Einnahme dieses Medikaments > 1000 kumulative Stunden ECog-Aufzeichnung gab, wurden die Wirkungen von Propofol, Fentanyl, Midazolam, Ketamin, Morphin und Sufentanyl untersucht. Die Studie fand eine konsistente Wirkung von Ketamin in der verringerten Wahrscheinlichkeit von CSD/h pro Patient. Dies war nahezu linear dosisabhängig, und wichtig ist, dass Ketamin in der multivariaten Analyse immer noch eine signifikante Wirkung auf die Verringerung sowohl des Auftretens von CSD als auch des Auftretens der schädlicheren CSD-Cluster hatte (19).

Obwohl eindeutig noch fortlaufende Beobachtungsdaten benötigt werden, um die Anfälligkeit und Wirkungen von CSD besser zu charakterisieren, ist eine prospektive Studie über die Wirkung von Ketamin auf das Auftreten von CSD erforderlich, um diese retrospektiven Beobachtungen zu bestätigen und um auf die Erprobung einer CSD-gerichteten Therapie hinzuarbeiten den Präzedenzfall für zukünftige Therapieversuche schaffen. Die SAKS-Studie wird wichtige bestätigende Pilotdaten liefern, um die Durchführung zukünftiger Studien zu steuern.

Dies ist eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Mehrfach-Crossover-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit von Ketamin bei der Unterdrückung von CSDs. Dieses multiple Crossover-Design wurde gewählt, um vorläufige Daten entwickeln zu können, die die Implementierung zukünftiger multizentrischer Studien leiten könnten. Aufgrund der signifikanten Variabilität zwischen den Patienten wäre eine Studie, die nach Patienten randomisiert wurde, einer großen potenziellen Verzerrung ausgesetzt. Da bekannt ist, dass Faktoren wie Tageszeit oder Krankenhaustag CSD ebenfalls beeinflussen, wurde eine kurze Crossover-Periode von 6 Stunden gewählt. Die Studie wird bei clinicaltrials.gov registriert vor Aufnahme der Patienten. Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma oder Subarachnoidalblutung, die die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, werden entweder von Forschungskoordinatoren oder Studienprüfern angesprochen, die die LAR für die Studie vor einer klinisch indizierten Kraniotomie genehmigen. Es wird nicht erwartet, dass die Patienten in Anbetracht der Schwere der Erkrankung in der Lage sein werden, selbstständig zuzustimmen. Wenn der Patient jedoch bei Bewusstsein ist, wird versucht, die Studie auch mit ihm oder ihr zu besprechen.

Der chirurgische Eingriff des Patienten wird wie geplant durchgeführt. Die einzige Änderung des chirurgischen Eingriffs besteht in der Platzierung eines subduralen Elektrodenstreifens (1x6 kortikaler Streifen: Integra: Plainsboro, NJ) auf der Hirnrinde neben der Operationsstelle am Ende des Eingriffs. Diese Streifen sind standardmäßige, von der FDA zugelassene, vorsterilisierte Einweggeräte, die routinemäßig zur Epilepsieüberwachung verwendet werden. Darüber hinaus haben die Prüfärzte diese Streifen viele Tage nach der Operation als Teil unseres vom IRB genehmigten Protokolls (10-159) nach Verletzungen verwendet. Der kortikale Streifen (plus eine dermale Referenzelektrode am Mastoid oder an der Schädelspitze) wird mit einem CNS-Monitor von Moberg überwacht. (Moberg Research, Ampler, PA). Der Moberg-Monitor ist eine modifizierte Version eines standardmäßigen multiparametrischen Überwachungssystems für den klinischen Einsatz, das unten gezeigt wird und 2008 von der FDA zugelassen wurde. Der einzige Unterschied ist der ECog-Verstärker, der eine direkte DC-Aufzeichnung des gesamten Frequenzspektrums ermöglicht.

Bei der postoperativen Ankunft auf der Intensivstation für Neurowissenschaften wird der Patient über ein Online-Randomisierungsprogramm randomisiert. Die Randomisierung besteht darin, die Patienten einer von zwei Gruppen zuzuordnen: 1) Ketamin zuerst oder 2) Propofol/andere zuerst. Angesichts der kleinen Stichprobengröße für diese Pilotstudie werden keine sekundären Randomisierungskriterien für notwendig erachtet. Die Einleitung des protokollierten Sedierungsschemas beginnt in der nächsten Stunde, die durch 6 teilbar ist (d. h. 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). Die Randomisierung bestimmt, welches Beruhigungsmittel zu beginnen ist, und danach werden die Ketamin- und Propofol-/andere Infusionen alle 6 Stunden nach den oben genannten Zeitplänen abgewechselt.

Die Dosierungen dieser sedierenden Medikamente werden nicht standardisiert, sondern auf die klinische Wirkung titriert. Die klinische Wirkung wird vom behandelnden Intensivmediziner basierend auf den klinischen Bedürfnissen des Patienten bestimmt. Dieser Grad der Sedierung wird der Krankenpflege über den Riker Sedation-Agitation Score(20) mitgeteilt. Während der Ketaminperioden wird eine minimale Ketamindosis (0,1 mg/min oder 6 mg/h) infundiert, die niedriger ist als für die Sedierung erforderlich. Für die Propofol- oder andere Regimeperiode bestehen keine minimalen Sedierungsanforderungen. Dies wird durchgeführt, um die Wirkung von Ketamin (von dem angenommen wird, dass es die Häufigkeit von SD beeinflusst) im Vergleich zu anderen Sedierungsschemata (von denen angenommen wird, dass sie SD nicht beeinflussen) zu testen. Jede Periode der Anpassung des Sedierungsschemas wird als „Spontanatmungsversuch“ behandelt, der ein üblicher Pflegestandard ist, der das Halten einer Sedierung zur Bestimmung der neurologischen Untersuchung und der Atmungsfähigkeit eines Patienten mit anschließender Rücktitration auf eine angemessene klinische Wirkung beinhaltet. Diese Sedierungspausen sind auf der Intensivstation sehr üblich, und die Titration bis zur gewünschten klinischen Wirkung wird mit dem geeigneten Medikament gemäß den Standardpflegeprotokollen der Intensivstation durchgeführt. Für den Fall, dass der Patient keine invasive Überdruckbeatmung mehr benötigt, bevor das ] Neuromonitoring abgesetzt wird, sind in Propofol-/anderen Sedierungsintervallen keine sedierenden Infusionen erforderlich, in Ketamin-Intervallen wird jedoch eine Grunddosis von 0,1 mg/min (6 mg/Std ). „Das Sedierungsprotokoll endet, wenn der Streifen entfernt wird. Dies wird durch die Intensivpflegebedürfnisse des Patienten bestimmt. Der Streifen wird täglich auf Funktion sowie auf Anzeichen von Problemen wie z. B. Liquorleckage überprüft. Sobald andere Überwachungen der Intensivmedizin eingestellt werden (z. B. Ventrikeldrainagen und invasive Überwachung), wird der Streifen entfernt. Andere Endpunkte umfassen alle Anzeichen eines Liquorlecks, gemeldete unerwünschte Ereignisse oder der behandelnde Intensivmediziner hält die Wechselsedierung für nicht sicher.

Während des Sedierungsprotokolls wird die kortikale elektroenzephalographische Überwachung mit den kortikalen Elektroden kontinuierlich aufgezeichnet. Andere klinisch erhaltene physiologische Daten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vitalfunktionen, arterielle Wellenformen, Laborwerte, Video-EEG) werden einer Überprüfung und Datensammlung für die Korrelation mit dem Auftreten von SD unterzogen. Diese Daten werden im Rahmen der Standardversorgung erhoben und anonymisiert auf einem Abteilungsserver gespeichert. Klinisches Video-EEG wird bei der Mehrzahl der Patienten (wenn nicht bei allen Patienten) als Teil der standardmäßigen multimodalen Überwachung erhalten. Dieses Video wird überprüft, um nach externen Stimuli zu suchen, die kortikale Ausbreitungsdepressionen auslösen könnten.