A depolarizáció és a ketamin szuppresszió terjedése (SAKS)

A kortikális terjedő depolarizáció (CSD) hatalmas események, amelyeket a közelmúltban az akut agysérülés számos típusában figyeltek meg, és valószínűleg a sérülés kiterjedéséhez vezetnek. Ezek az "agyi cunamik" nem hasonlítanak minden más típusú agyi elektromos eseményhez (például rohamokhoz vagy normál neuronális átvitelhez), mivel nagyon lassan haladnak keresztül az agy felszínén (2-5 mm/perc), és az idegsejtek majdnem teljes depolarizációjával járnak. és más sejtek. Az egyetlen hasonló esemény a neurofiziológiában az anoxikus depolarizáció, amely a sejtfunkció elvesztésének utolsó hulláma, amely megelőzi a súlyos, irreverzibilis hipoxiában vagy ischaemiában szenvedő sejtekben a halált (1). A CSD esetében azonban a sejt képes helyreállítani a funkcióját, óriási anyagcsere-költséggel. Hatalmas mennyiségű energiaszubsztrát (ATP, glükóz, oxigén), valamint az ezeket a szubsztrátokat biztosító szállítórendszer (véráramlás) szükséges a sejtmembrán normál iongradiensének és sejtműködésének helyreállításához. A sejtek ezen funkcióvesztése miatt a normál elektrokortikális (ECog) aktivitás átmenetileg megszűnik, ami a nagyfrekvenciás kérgi aktivitás csökkenését eredményezi, ezért a jelenséget gyakran "kérgi terjedési depressziónak" is nevezik. Határozottan dokumentálták, hogy a CSD számos típusú akut agysérülés után fordul elő, beleértve az ischaemiás stroke-ot, aneurizmális szubarachnoidális vérzést, intracerebrális vérzést és súlyos traumás agysérülést (2,3). A valódi előfordulási gyakoriság egyelőre nem ismert, mivel a mérési technika egy kis kérgi elektróda elhelyezését igényli a műtéti beavatkozáskor. Ez a mérési területet viszonylag kis területre korlátozza a műtéten átesett betegeknél, azonban még ebben a nagyon kis mintában is 53-88% között van az agysérülést követő késleltetett SD előfordulása (4). Erőfeszítések folynak a CSD kevésbé invazív (5) vagy nem invazív (6, 7) mérésére, azonban ezek a technikák jelenleg kutatás alatt állnak, és nem rendelkeznek a kortikális elektródarendszer robusztus megbízhatóságával.

Az emberi adatok és kiterjedt állati adatok összekapcsolása alátámasztja azt az állítást, hogy a CSD nemcsak a súlyos agysérülésekre adott válasz markere, hanem valójában okozati szerepet is játszik a sérülések terjedésében (8). Az állati adatok meglehetősen határozottak ebben az állításban, mivel a CSD tanulmányozható sértetlen agyban, és a CSD kiváltása idegsejtek halálához vezet, különösen ismétlődő események esetén. Jegyezze meg az agy elektromos aktivitásának fokozatos csökkenését ismételt CSD-vel a jobb oldali ábrán. Állatmodellekben a CSD egyértelműen a sérülések kiterjedéséhez vezet, különösen az ischaemiás stroke modellekben. Az emberi adatok idáig elkerülhetetlenül megfigyelések, azonban többféle fiziológiai modalitás megfigyelésével egyértelművé válnak a káros hatások. A CSD-re adott helyi véráramlási válaszok spektrumát figyelték meg, a hiperémia hullámától (ezt normál hemodinamikai válasznak nevezik) az ischaemia hullámáig (inverz hemodinamikai válasznak nevezik (9, 10)). A választ meghatározó tényezők valószínűleg a szubsztrát (glükóz, oxigén) elérhetőségéhez és a szállításhoz (véráramlás) kapcsolódnak, valamint a szövet kiindulási metabolikus állapotához (a depressziós metabolikus állapot ellenállóbb lehet). Ha az inverz hemodinamikai választ figyeljük meg, a kapcsolódó szöveti hipoxia hulláma figyelhető meg, amely lineárisan hipoxiásabbá válik a rövid időn belüli ismétlődő CSD-vel (11). Az agyi anyagcsere mérhető a CSD során is, és állandó metabolikus kihívás figyelhető meg, megnövekedett mikrodialízis laktáttal és csökkent glükózzal (12). Ismétlődő események esetén ez a glükózkiürülés progresszívvé válik, mivel nem telik el a megfelelő idő a szövet helyreállításához ezek között a súlyos események között, amelyek progresszív ischaemiához vezetnek (12).

Klinikai szempontból a metabolikus adatok alátámaszthatják a káros hatást, de a klinikai kimenetelre gyakorolt ​​hatás kritikus fontosságú annak meghatározásában, hogy az események relevánsak-e a terápia lehetséges célpontjaként. A CSD előfordulása és súlyossága szorosan összefügg mind az új stroke kialakulásával, mind a klinikai kimenetelével mind a retrospektív, mind a prospektív sorozatokban. A szubarachnoidális vérzésben Dreier (13) közvetlen összefüggésről számolt be a klinikai késleltetett ischaemiás neurológiai defektussal (DIND) és egy SD klaszter jelenlétével. Ezen túlmenően, ebben a kis sorozatban azoknál a betegeknél, akiknél a stroke kialakult, jelentősen hosszabb volt a depressziós periódusa, ami azt jelzi, hogy a szövet képtelen volt felépülni az eseményből, mint a késleltetett stroke-ban nem szenvedő betegeknél. A legszélesebb körű klinikai kimenetelű adatok a traumás agysérülésből (TBI) (14, 15) származnak, ahol bármely CSD jelenléte nem szignifikáns tendenciát mutatott a rosszabb kimenetel előrejelzése felé, azonban a CSD már diszfunkcionális szövetekben fordul elő (az izoelektromos terjedő depolarizációnak vagy ISD-nek nevezik). ) erősebb előrejelzője volt a klinikai kimenetelnek, mint a legtöbb standard változó összesített pontszáma a kimenetel előrejelzéséig (OR 7,58 (95% CI 2,64-21,8) ISD esetén 1,76-hoz képest (95% CI 1,26-2,46) az összetett prognosztikai pontszámhoz)(15).

A CSD káros hatásaira vonatkozó megfigyelési adatok egyre nagyobb érdeklődést váltottak ki a CSD-vel, mint a különböző típusú akut agysérülések utáni késleltetett sérülések megelőzésének új célpontjával kapcsolatban (16). Az optimális célpontot vagy ágenst nem határozták meg, de vannak ígéretes állati adatok, amelyek sokféle ágenst támogatnak, elsősorban az NMDAVR-t célozva, mivel úgy gondolják, hogy ez fontos tényező az SD(17) terjedésében. A súlyos TBI-ben szenvedő betegek szedációjaként alkalmazott ketamin hatásáról szóló kezdeti klinikai esetjelentések (18) nagyobb léptékű erőfeszítéseket tettek a standard klinikai ellátáshoz használt különböző érzéstelenítők retrospektív tanulmányozására a CSD gyakoriságára vonatkozóan a megfigyelt betegeknél (19). A propofol, a fentanil, a midazolam, a ketamin, a morfium és a szufentanil hatását csak azokat a szedációs gyógyszereket alkalmazva, amelyeknél több mint 1000 órányi kumulatív ECog-rögzítés volt megfigyelhető. A tanulmány azt találta, hogy a ketamin következetes hatást gyakorol a CSD/óra csökkenő valószínűségére betegenként. Ez csaknem lineárisan dózisfüggő volt, és ami fontos, a többváltozós elemzésben a ketamin továbbra is jelentős hatást gyakorolt ​​a CSD előfordulásának, valamint a CSD károsabb klasztereinek előfordulásának csökkentésére (19).

Bár továbbra is folyamatosan megfigyelési adatokra van szükség a CSD érzékenységének és hatásainak jobb jellemzéséhez, ahhoz, hogy elmozduljunk a CSD-re irányított terápia kipróbálása felé, a ketamin CSD előfordulására gyakorolt ​​hatásának prospektív vizsgálatára van szükség ezen retrospektív megfigyelések megerősítéséhez és precedenst teremtsen a jövőbeli terápiás vizsgálatokhoz. A SAKS-próba fontos megerősítő kísérleti adatokat szolgáltat majd a jövőbeli kísérletek végrehajtásának irányításához.

Ez egy prospektív, randomizált, ellenőrzött, többszörös keresztezett vizsgálat, amely a ketamin hatásosságát értékeli a CSD-k elnyomásában. Ezt a többszörös keresztezési tervezést azért választották, hogy olyan előzetes adatokat tudjunk kidolgozni, amelyek irányíthatják a jövőbeni többközpontú kísérletek végrehajtását. A betegek közötti jelentős eltérések miatt a betegek által randomizált vizsgálat nagymértékű lehetséges torzításnak van kitéve. Mivel ismert, hogy olyan tényezők, mint a napszak vagy a kórházi nap szintén befolyásolják a CSD-t, egy rövid, 6 órás átfutási időszakot választottak. A vizsgálatot a clinicaltrials.gov oldalon regisztrálják a betegek felvétele előtt. Súlyos traumás agysérülésben vagy szubarachnoidális vérzésben szenvedő betegeket, akik megfelelnek a felvételi/kizárási kritériumoknak, kutatási koordinátorok vagy vizsgálatot végzők keresik fel, akik a klinikailag indokolt craniotomia előtt hozzájárulnak a LAR-hoz a vizsgálathoz. Nem várható, hogy a betegek az állapot súlyosságától függően képesek lesznek önállóan beleegyezni, de ha a beteg eszméleténél van, akkor megpróbálják vele is megbeszélni a vizsgálatot.

A beteg műtéti beavatkozása a tervek szerint történik. A sebészeti beavatkozás egyetlen változtatása egy szubdurális elektródacsík (1x6 corticalis csík: Integra: Plainsboro, NJ) elhelyezése a műtéti hely melletti agykéregben a beavatkozás végén. Ezek a csíkok szabványos, FDA által jóváhagyott, eldobható, elősterilizált eszközök, amelyeket rutinszerűen használnak az epilepszia monitorozására. Ezenkívül a kutatók ezeket a csíkokat a sérülés utáni IRB-vel jóváhagyott protokollunk részeként (10-159) használták a műtét után sok napig. A kortikális csíkot (plusz egy dermális referenciaelektródát a mastoidon vagy a koponyacsúcson) egy Moberg CNS monitorral figyelik. (Moberg Research, Ampler, PA). A Moberg monitor az alább bemutatott standard klinikai felhasználású többparaméteres monitorozó rendszer módosított változata, amelyet az FDA 2008-ban hagyott jóvá. Az egyetlen különbség az ECog erősítő, amely közvetlen teljes frekvenciaspektrumú DC rögzítést tesz lehetővé.

A műtétet követően az Idegtudományi Intenzív Terápiás Osztályra érkezéskor a pácienst online randomizációs programon keresztül randomizálják. A véletlenszerűsítés során a betegeket a következő két csoport valamelyikébe kell besorolni: 1) először a ketamin vagy 2) először a propofol/egyéb. Úgy gondolják, hogy nincs szükség másodlagos randomizációs kritériumokra, tekintettel a kísérleti kísérlet kis mintájára. A protokoll szerinti szedációs kezelés megkezdése a következő 6-tal osztható órában kezdődik (azaz. 06:00, 12:00, 18:00, 24:00). A véletlen besorolás határozza meg, hogy melyik nyugtatót kell kezdeni, majd ezt követően a ketamin és propofol/egyéb infúziók 6 óránként váltakoznak a fenti ütemezések szerint.

Ezeknek a nyugtató hatású gyógyszereknek az adagját nem szabványosítják, hanem a klinikai hatáshoz titrálják. A klinikai hatást a kezelő intenzivista határozza meg a páciens klinikai szükségletei alapján. A szedációnak ezt a szintjét a Riker Sedation-Agitation Score (20) segítségével közlik az ápolókkal. A ketamin periódusok alatt minimális adag ketamint (0,1 mg/perc vagy 6 mg/óra) kell beadni, ami alacsonyabb, mint a szedáció kiváltásához szükséges. A propofol vagy más adagolási idő alatt nem lesz szükség minimális szedációra. Ezt a ketamin hatásának tesztelésére (amelyről feltételezik, hogy befolyásolja az SD gyakoriságát) más szedációs sémákkal összehasonlítva (amelyekről úgy gondolják, hogy nem befolyásolják az SD-t). A szedációs séma beállításának minden egyes időszakát "spontán légzési próbaként" kell kezelni, amely az ápolási eljárás általános standardja, amely magában foglalja a szedáció lefolytatását a páciens neurológiai vizsgálatának és légzési képességének meghatározására, majd ezt követően a megfelelő klinikai hatás eléréséhez szükséges titrálást. Ezek a szedációs szünetek nagyon gyakoriak az intenzív osztályon, és a kívánt klinikai hatás elérése érdekében a megfelelő gyógyszerrel titrálják a standard intenzív osztály ápolási protokollja szerint. Abban az esetben, ha a betegnek már nincs szüksége invazív pozitív nyomású lélegeztetésre a neuromonitoring leállítása előtt, a propofol/egyéb szedációs intervallumok esetében nem lesz kötelező szedatív infúzió, azonban a ketamin intervallumok alapdózisa 0,1 mg/perc (6 mg/óra). ). – A szedációs protokoll akkor ér véget, amikor eltávolítják a csíkot. Ezt a betegek kritikus ellátási igényei határozzák meg. A csík működését naponta ellenőrzik, valamint minden olyan probléma jelét, mint a CSF szivárgása. Amint az egyéb kritikus ellátás monitorozása megszűnik (például kamrai drén és invazív monitorozás), a csíkot eltávolítják. Az egyéb végpontok közé tartozik a cerebrospinalis folyadék szivárgásának jele, a jelentett nemkívánatos esemény, vagy a kezelő intenzivista nem gondolja, hogy a váltakozó szedáció biztonságos.

A szedációs protokoll alatt a kortikális elektroencefalográfiás monitorozás a kortikális elektródákkal folyamatosan rögzítésre kerül. A klinikai úton nyert egyéb fiziológiai adatok (beleértve, de nem kizárólagosan az életjeleket, az artériás hullámformákat, a laboratóriumi értékeket, a video-EEG-t) felülvizsgálják és adatgyűjtést végeznek az SD előfordulásával való korreláció érdekében. Ezeket az adatokat a standard ellátás részeként szerezzük be, és anonim módon egy osztály szerverén tároljuk. A standard multimodális monitorozás részeként a betegek többségénél (ha nem minden betegnél) klinikai video-EEG-t készítenek. Ezt a videót felülvizsgáljuk annak érdekében, hogy megkeressünk minden olyan külső ingert, amely a kéreg terjedő depresszióját idézheti elő.